胃黏膜低级别上皮内瘤变术后病理升级因素

张华晖 程奕鸣 黄锦

胃癌是全世界各国最常见的消化道恶性肿瘤之一，据统计2018年全世界因胃癌死亡人数高达78万[1]，而在中国，胃癌的发病率也很高。随着不断对胃癌的深入研究，据Correa模型[2]，胃癌的发展是一个渐进的过程：慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→上皮内瘤变（不典型增生）→胃癌。胃癌患者如果没有发生淋巴结转移，且局限于黏膜下层的话其5年生存率高达90%以上，然而进展期胃癌患者的5年生存率仅仅不到30%[3]。因此如果能提高对胃癌癌前病变的认知及早期胃癌的检出率，能够大大改善患者的预后。目前临床上可通过内镜活检来诊断胃黏膜低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN），然而活检标本不能反映病变的整个组织学情况。已有很多报道称活检病理与术后病理检查结果存在一定的差距，包括术后病理升级与降级[4-5]。本文就LGIN术后可能会出现的病理升级因素作一综述，以期有助于临床上提高早期胃癌的检出率。

1 LGIN的定义

为了统一世界各国对病理术语的用法，WHO在2000年引入上皮内瘤变一词来代替“异型增生”，指上皮细胞的组织结构和细胞形态上的改变，具有生物学侵袭的能力并且可能会发展为浸润性癌的癌前病变。上皮内瘤变被认为是进展为胃癌的倒数第2个阶段。根据变异程度可分为LGIN和高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN），LGIN 的组织病理学特征主要表现为轻微的结构紊乱，仅有轻至中度的细胞异型性，局限于黏膜层的1/3至1/2；细胞核细长、极性，位于基底膜，具有轻度到中度的有丝分裂活性。LGIN相当于轻至中度的异型增生，HGIN相当于重度异型增生。按照维也纳分类标准，LGIN属于第3类病变，HGIN属于第4类病变[6]。

2 LGIN的内镜治疗

由于LGIN发展为HGIN或者浸润性癌的概率很低，所以根据维也纳分类标准，对于LGIN可进行内镜黏膜切除或者选择内镜随访，但是对于何时行黏膜切除或者内镜随访，至今未有明确说明[6]。内镜黏膜下剥离术可用于胃上皮内瘤变或早期胃癌的治疗，因为它拥有较高的完整切除率和较高的完全切除率[7]。与传统外科手术相比，其能够达到相似的疗效且并发症发生率较低[8-9]。一些研究证明活检诊断为LGIN的病变会在术后出现病理升级，即术后病理检查结果可显示为HGIN或者癌性病变[4-5，10-12]。荷兰的一项大样本前瞻性研究中显示对HGIN患者进行随访1、5、10年进展为胃癌的比例分别是24.9%、29.5%、32.7%[13]，由此可见若是将HGIN误诊为LGIN将会使患者错过最佳治疗时机。

3 LGIN病理升级的危险因素

3.1 病灶大小 一般来说病灶大小可以用来评估其恶变程度及患者的预后情况。近年来有许多学者将病灶大小这一因素纳入到术后病理升级的研究中。Lim等[10]在一项回顾性研究中指出病灶最大直径是术后病理升级的独立危险因素，文章进一步指出当病灶直径为1.8 cm时，应该对活检结果为LGIN的病变予以切除，以防误诊从而导致患者错失最佳治疗时机。Choi等[14]和Kang等[11]在各自的研究结果中指出显示当病灶直径≥10 mm时即为病理升级独立危险因素。我国研究亦发现病灶大小是病理升级的独立危险因素。Xu等[12]对227例患者进行回顾性研究，指出当病灶直径＞2 cm时，其出现病理升级的危险程度较病灶直径＜2 cm者增加2.535倍。此外，在我国进行的另一项回顾性研究中，Yang等[15]也发现当病变＞2 cm时，应该立即予以内镜下病变切除。从上述研究可以看出病灶大小对于病理升级有一定的影响。虽然国内外对于病灶大小的界值仍不一致，但是可以提高临床医生对这一因素的认识，可根据国内的实际情况对患者作出最准确的治疗方案。未来仍需扩大样本量进一步研究病灶直径对病理升级的影响，并找出最合适的界值来指导临床工作。

3.2 病灶形态 胃肿瘤的镜下大体分为3种形态，即隆起型、平坦型、凹陷型。Lim等[10]研究结果显示凹陷型是术后病理出现升级的独立危险因素。国内也有相关报道，Xu等[12]研究亦指出凹陷型更容易出现术后病理升级。Kang等[11]在一项回顾性分析中指出病灶的大体分型并不是病理升级的独立危险因素，分析结果具有统计学差异的原因可能是所纳入的研究数量不同导致结果偏倚，未来可以进一步扩大样本量进行分析。但仍旧提示LGIN的诊断不能仅仅只依赖病理学的诊断，还要结合内镜下病变的形态以及微观状态对疾病作出最合理的诊疗方案。

随着消化内镜技术的不断发展，临床医生对于胃部病灶细微结构的观察可以更精确，从而对疾病作出更正确的诊断。有研究显示病灶形态也是病理升级因素之一，当病灶形态为发红、表面不平整、出现红斑、结节、糜烂时，在排除年龄、性别等混杂因素干扰后，上述因素都是病理升级的独立危险因素[11，15-16]。不同的研究会出现不同的结果，可能是因为病灶形态的观察伴有不可避免的主观性，但是上述结果仍提示病灶形态是影响术后病理升级不可忽略的因素。

3.3 病灶微结构的改变 放大内镜结合窄带成像技术（magnifying endoscope combined with narrow-band imaging，MD-NBI）能够很好地观测到上皮下的微血管和微表面结构[17]。在一项回顾性分析中，Yang等[15]将内镜下观测到的边界清楚、微血管和（或）微表面形态不规则的病灶部位定义为MD-NBI阳性，其余结果均为阴性，结果显示MD-NBI阳性的患者更容易出现病理升级。内镜下微结构的改变有助于对疾病的准确诊断，未来应该进行大样本、多中心的实验研究来阐明病灶微结构改变和疾病的关系。

蓝激光成像技术（blue laser imaging，BLI）是近几年发展起来的一种内镜技术，该技术结合放大内镜可以很清楚显现病灶的微血管和微管结构[18]。我国一项研究发现BLI对胃癌和HGIN的诊断灵敏度和特异度分别为92%、99.1%，其诊断效能远高于单纯白光内镜结合放大内镜（灵敏度和特异度分别为72%、95.5%）[19]。对于镜下难以识别的良恶性病变，使用BLI结合放大内镜技术可以提高早期胃癌和HGIN的诊断准确率。

共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE）是一种新型内镜装置，在内镜检查中其可以提供放大近1 000倍的胃上皮横断面图像。一项荟萃分析表明CLE对胃癌、LGIN和HGIN的合并灵敏度和特异度分别为 91%、99%，83%、99%以及 84%、99%[20]。CLE 可作为诊断胃黏膜病变的一种有效内镜检查的方法，指导临床医师采取早期干预措施。

3.4 病灶的伴随现象 白色不透光物质（white opaque substance，WOS）是存在于胃肿瘤上皮内的一种白色不透明物质，已有研究表明这种所谓白色不透明物质实际是沉积在上皮内的脂滴[21-22]。当内镜下难以观测到胃肿瘤上皮下的微血管和微结构时，WOS能更好地显示在视野当中[23]。Ueo等[24]指出WOS可以作为区分LGIN与HGIN的标志，且还可以用来区分腺瘤和腺癌，这对于诊断胃黏膜上皮内瘤变是非常有临床意义的。我国学者在内窥镜的观察下发现一种很特别的胃黏膜形态，类似于皮肤黑棘皮病，通过进一步研究，他们发现这些病变通常被证实为LGIN，将这种现象命名为“内镜黑棘皮病外观”[25]。这种特殊的形态或许也可以作为一种辅助的诊断标准。

此外，一些物质已被证实与胃黏膜瘤变有关。黏蛋白家族是由上皮细胞产生的一大类高分子糖蛋白，根据生理和结构特征可分为跨模型和分泌型[26]。先前的研究已经报道，胃癌中黏蛋白的表达模式具有临床意义，提示在癌前病变和（或）恶变过程中存在生物学差异[27]。MUC6是分泌型黏蛋白的一种，Jung等[28]指出MUC6在LGIN与HGIN中存在明显的差异，MUC6更多存在于HGIN中，这或许是区分两类病变的一种标志物。

3.5 医师诊断因素 内镜医师对病灶的认知程度以及病理医师对其病理认知程度对疾病的诊断均尤为重要。Hosokawa等[29]在早期曾经报道过工作超过10年的医师检查胃癌的漏诊率要远低于工作＜10年的医师。Ren等[30]报道基层医院的医师由于对该疾病的认知不足，加上缺乏内镜操作经验，会低估病变程度。这提示对疾病的认知程度和内镜操作经验的积累对于医师减少低估病变的发生是具有重大意义的。

3.6 基因与分子生物学 LGIN的基因检测和分子生物学研究将有助于改善患者整体预后，大量研究证据表明程序性死亡受体与其配体会表达于进展期胃癌细胞表面[31-32]。2019年一项研究发现程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡受体配体1在胃癌和HGIN中的表达明显高于LGIN[33]，这一研究或可为区别LGIN和更高级别的病变提供分子生物学依据。研究发现CD44是透明质酸的表面受体，可参与胃癌的迁移和侵袭[34]，而CD44V6是CD44的一种结构变异体，它与胃癌的迁移和侵袭关系极为密切。Sun等[35]发现在胃癌和HGIN组织中CD44V6的表达水平明显高于LGIN组，在这项研究中他们还发现胃癌和HGIN组织中单位面积内淋巴管的数量亦明显高于LGIN组。抑瘤素M基因是一种抑癌基因，通过激活STAT3信号通路参与肿瘤免疫微环境的调节[36]。Shi等[37]过研究发现抑瘤素M在胃癌中的表达水平远高于HGIN和LGIN，其表达产物在胃癌和HGIN组织中远高于LGIN组织，差异均有统计学意义，这项研究为区别LGIN和更高级别的病变提供了一种有价值的标志物，为临床处理提供了相关生物学依据。

4 总结和展望

目前行内镜下活检还不能完全确定病变是否为LGIN，若是低估其病理状态，可能会导致患者错失最佳治疗时机，因此准确诊断胃LGIN至关重要。临床医生应当结合病理以及内镜下的观察结果对患者做出最合理的诊疗方案。病灶大小、形态、大体分型及微结构的改变等都是导致术后病理最后升级的独立危险因素。如果患者有一种或者多种以上危险因素同时出现，且其活检被证实为LGIN时，应该立即予以内镜下切除治疗。当普通内镜下无法对病变性质作出准确判断时，可借助新型内镜技术或分子水平检测来协助诊断。而如果没有出现以上这些危险因素时，则应当制定相应的内镜随访方案。且内镜检查应由经验丰富的医师来完成检查，活检病理应由经验丰富的病理医师来完成诊断。因此，在今后早期胃癌的诊断中临床上应高度重视LGIN的术后病理升级因素，深入开展LGIN的相关研究，为早期胃癌的防治打下更好的基础。