胰腺癌外科治疗进展

牟一平 夏涛

胰腺癌恶性程度高，是当今的“癌中之王”。美国2020年在所有恶性肿瘤中胰腺癌发病率居第9位，死亡率高居第4位[1]。且其发病率呈上升趋势，预计其死亡率将于2030年升至第2位[2]。因此如何提高其诊治效果值得重视。

手术切除是胰腺癌最主要的治疗手段。但由于胰腺癌缺乏特异性临床表现，初诊时大部分已转移或侵犯胰周大血管，手术切除率低；即使是手术切除者，术后复发率都较高，总体疗效极其悲观。近年来，胰腺癌外科治疗的热点是术前新辅助治疗、微创手术和多学科合作（multi-disciplinary team，MDT）诊治[3]。本团队倡导以微创为核心的MDT新模式[4-5]，充分发挥术前新辅助治疗和微创手术的优势，在胰腺癌的外科治疗上取得一些经验，现结合笔者的认识，对这一领域的最新进展作一述评。

1 微创技术在胰腺癌诊治中的应用

自1935年Whipple成功施行胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）以来[6]，手术切除是胰腺癌最主要的治疗手段。根治性（R0）切除是胰腺癌患者长期生存的基础。对于胰体尾癌，Strasberg等[7]倡导施行根治性顺行性模块化胰脾切除术（radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS），可清扫更多的淋巴结，提高R0切除率，改善预后[8]。对于胰头癌，Fortner[9]倡导进行扩大PD，以期望提高手术治疗效果。而随后大量临床研究及Meta分析表明，扩大PD并未提高胰腺癌患者的长期生存率，且并发症发生率可能增加[10-12]。

腹腔镜手术切口小、视野清，患者出血少、恢复快，具有微创优势，已成为21世纪外科学发展的主旋律。本团队自2001年在国内率先开展系列腹腔镜胰腺手术，特别是2012年以来，根据中国人的体型特点，提出基于“五孔法”套管分布优化的腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreaticoduodenum，LPD）手术流程，可大大缩短手术时间，提高手术安全性，并使之成为常规术式[13-14]。目前，无论是远端胰腺切除还是PD，都可以在腹腔镜下完成[15]，其手术安全性和患者的微创获益均得到证实，微创已成为胰腺外科的热点之一。

腹腔镜远端胰腺切除术（laparoscopic distal pancreatectomy，LDP）因其微创优势明显且安全可行，已成为治疗良性及低度恶性胰腺肿瘤的首选术式，并逐渐应用于胰腺癌的治疗。DIPLOMA研究联合11个国家34个医疗中心对1 212例胰腺癌患者进行回顾性研究，针对340例微创远端胰腺切除（minimally invasive distal pancreatectomy，MIDP）与开腹远端胰腺切除术（open distal pancreatectomy，ODP）行比较分析，结果显示相比于ODP组，MIDP组患者平均术中失血量低，平均术后住院时间短，R0切除率高，而中位生存时间比较差异无统计学意义（31个月比28个月）[16]。Lee等[17]报道根治性顺行性模块化胰脾切除术（laparoscopic radical anterograde modular pancreaticosplenectomy，LRAMPS）与开放手术相比总生存期无统计学差异。本团队的经验表明，LDP或LRAMPS都是安全可行的，对于可切除的胰体尾恶性肿瘤而言应首选LRAMPS，以保证清扫范围[18]。

胰头癌的腹腔镜手术发展较为曲折。Croome等[19]回顾性随访2008年至2013年108例行LPD与214例行开放胰十二指肠切除术（open pancreaticoduodenectomy，OPD）的胰腺癌患者，虽然总生存期比较差异无统计学意义，但LPD组患者无进展生存期更长，这可能与LPD术后恢复快、更早接受辅助治疗有关；而OPD组和LPD组术后超过90 d未接受化疗率分别为12%和5%。Stauffer等[20]的经验也表明，LPD淋巴结清扫率更高，患者5年生存率更高。

本团队的倾向性配对研究和Meta分析表明，LPD治疗胰腺癌安全可行，有微创优势，疗效满意，但需要前瞻性随机对照研究证实[21-22]。

2 胰腺癌的术前新辅助治疗

即使是Ⅰ～Ⅱ期的早期胰腺癌，术后仍有较高复发转移率。很多研究发现，早期胰腺癌也存在循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）[23-24]。对胰腺癌的认知，也由“局部病变”转变为“全身性疾病”。借鉴乳腺癌术前新辅助治疗的成功经验，近年来，胰腺癌术前新辅助治疗成为临床热点。

1992年Evans等[25]最先报道了术前使用氟尿嘧啶对局部进展期胰腺癌行新辅助治疗，28例患者中17例获得了R0手术。随后胰腺癌术前新辅助治疗研究逐渐增多，Dhir等[26]系统性回顾2009年至2015年共96个研究包括5 520例胰腺癌新辅助治疗患者，其中交界可切除935例，切除率69%，R0率54%，总生存期19.2个月，切除后总体生存时间（OS）为27.4个月；不可切除1 840例，切除率26%，R0率23%，总生存期13.6个月，切除后OS为18.7个月。2019年美国约翰霍普金斯医院报道了866例胰腺癌患者，其中151例为交界可切除，经多学科讨论142例行新辅助治疗，96例（63.6%）获得手术切除，患者OS达到28.8个月，而未切除患者OS仅有14.5个月[27]。以上研究表明，新辅助治疗可以降低肿瘤细胞活性、控制原发灶、清除微小转移灶、提高R0切除率并延长OS、有助于筛选适合手术的患者。

2020年ASCO会议上，一项国际多中心随机对照研究（ESPAC-5）表明，对于临界可切除的胰腺癌，直接手术切除率与吉西他滨联合卡培他滨或FOLFIRINOX或同步放化疗新辅助治疗比较差异无统计学意义，但1年生存率新辅助治疗对比直接手术有显著的优势（77%比 42%）[28]。

而对于可切除胰腺癌是否行新辅助治疗，2015年Golcher等[29]报道了可切除胰腺癌行新辅助放化疗后再手术的Ⅱ期随机对照临床试验，以先手术、术后吉西他滨辅助化疗作为对照，结果发现，新辅助治疗的毒性反应、围术期并发症发生率、病死率和OS与对照组比较差异无统计学意义，但该试验因招募时间过长、组间结果无差异而提前终止。Ahmad等[30]进行了一项mFOLFIRINOX对比吉西他滨和白蛋白紫杉醇围术期化疗治疗可切除胰腺导管腺癌的Ⅱ期随机对照研究，结果显示2年总生存率分别为43.1%和46.9%，两者均未明显提高生存率，但新辅助治疗并未增加围术期并发症发生率。

以上研究可见，胰腺癌的治疗策略已经由传统的“手术为主”过渡到“综合性多模式治疗”。一般认为，对于可切除胰腺癌优先考虑手术治疗；对局部进展期，或存在高危因素（如糖类抗原19-9高、肿瘤大、区域淋巴结大、体重明显下降、极度疼痛等）的可切除胰腺癌患者，优先推荐新辅助治疗，并纳入临床研究[31]。

3 “微创为核心”的MDT新模式在胰腺癌诊治中的作用

由于胰腺癌治疗手段的多样化，治疗策略的改变，其诊疗过程中存在以下问题：（1）初诊肿瘤性质是否确定；（2）是否进行手术评估及手术规划；（3）是否需要新辅助治疗；（4）新辅助治疗疗效评估情况以及手术时机、手术规划待确定等。单一学科常常无法满足胰腺癌患者整个治疗阶段的需求，也无法为患者提供个体化、精准诊疗策略。而MDT集多科协作优势，可为患者提供精准评估，依据循证医学证据，制定全面且个体化的诊疗方案，成为肿瘤治疗的新模式。

随着外科逐渐走向微创、精准、快速康复为特点的微创精准外科，本团队倡导一种以微创为核心的MDT新模式，其特点是强调以同时掌握传统开放手术和腹腔镜、机器人微创胰腺手术技能的外科医生为主导，不仅讨论能否进行手术，更关注能否用微创的手段去诊断、分期和治疗[4]，其优势是：（1）腹腔镜探查可以发现目前影像学检查无法检出的腹膜和肝脏表面转移，临床分期更准确；（2）腹腔镜探查后患者恢复快，可早期开始化疗等综合治疗，腹腔内粘连轻，再次手术较容易；（3）腹腔镜或机器人微创手术出血少、患者恢复快，术后可早期开始辅助治疗，进而提高治疗效果；（4）多学科讨论评估更全面、手术规划更详细，有助于减少手术并发症，提高患者依从性。

综上所述，目前已认识到胰腺癌是一种全身性疾病，外科手术R0切除仍是胰腺癌患者长期生存的基础，化疗、免疫治疗等系统性治疗的作用日益提高。对于交界可切除及局部进展期胰腺癌，应积极开展新辅助治疗，可以提高手术成功率并通过手术获益。对于可切除胰腺癌患者，手术优先还是新辅助治疗后手术尚有争论，应结合肿瘤标志物水平、患者全身情况及手术风险，进行综合考虑。随着外科进入微创外科时代，腹腔镜手术已经用于胰腺癌的诊断和治疗，其近期效果肯定，并有微创优势，远期生存基本相当。MDT已成为肿瘤治疗的新模式，而以微创为核心的MDT，不仅可探讨胰腺癌患者是否可以手术，更重视运用腹腔镜探查，可取得更准确的分期，有助于更充分地运用化疗、免疫治疗等综合治疗手段，提高胰腺癌的治疗效果。