肥胖相关性高血压的神经内分泌机制研究进展

刘书情 周妍

本世纪以来，全球超重和肥胖的患病率不断升高。1975年肥胖在世界范围内的患病率仅为0.7%，而2016年升至5.6%[1]。目前，肥胖被认为是心脏病、高血压、糖尿病等慢性疾病的重要危险因素[2]。大量研究已证实高血压与肥胖关系密切[3-6]，无论高血压是先于还是继发于肥胖，都统称为肥胖相关性高血压[7]。国内外已提出过许多肥胖相关性高血压的学说，但具体机制还不明确，本文将重点论述该病神经内分泌机制的研究进展，包括相对应可能的治疗方法。

1 交感神经系统

交感神经激活是肥胖相关性高血压的重要机制。目前认为其与压力反射调节异常、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）和脂肪传入反射增强等相关[8-9]。已有动物实验通过切断高脂饮食诱导的高血压犬的肾交感神经证实交感神经激活将加速肥胖相关性高血压的发展，并且损害肾小球和肾小管的结构和功能[10]。肾交感神经激活促进肾素的释放，肾血管收缩增强，肾小管重吸收钠离子水平增加，导致高血压和高血压抵抗，以及肾脏的慢性损害。去肾交感神经术可阻断肾脏与中枢交感神经的激活通路，对降低肥胖相关的血压升高、抑制及逆转高血压对肾脏的损伤有一定作用，是临床上肥胖相关性高血压的非药物治疗的选择之一[9]。有临床研究发现，交感神经激活对肥胖相关性高血压患者的血管舒张功能可产生急性损害。交感神经激活一方面诱发炎症反应，迅速增加活性氧，另一方面降低一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性，最终导致一氧化氮（nitric oxide，NO）生成减少，血管内皮功能障碍，血管舒张受损，同时交感神经激活也将降低外周组织对胰岛素的敏感性，减少底物利用率，产生胰岛素抵抗[11]。中枢性降压药莫索尼定通过选择性激动延髓的咪唑啉Ⅱ受体，减弱交感神经系统活性，降低外周血管阻力，从而起到降压的作用。除此以外，莫索尼定还可调节血脂、血糖，提高外周组织对胰岛素的敏感性和改善血管内皮功能等，在肥胖相关性高血压的药物治疗中具有潜在的临床意义[12]。

临床和基础研究还发现，肥胖人群可能存在压力调节反射异常，压力感受性反射受损将减弱其对交感神经的抑制作用，导致外周动脉压升高[8]。此外，肥胖患者较体重正常者代谢率及耗氧量增加，且胸腹部的脂肪组织过度沉积限制吸气和降低肺容量，此类患者也常常合并OSA，睡眠状态下容易发生低通气和呼吸暂停，由此产生的低氧血症对颈动脉体等外周化学感受器产生持续的刺激，激活交感神经系统，导致代偿性通气增加和动脉血压升高。由此可见，低氧血症是诱发肥胖患者产生神经性高血压的重要原因。有动物研究发现，电刺激颈动脉窦慢性激活颈动脉压力感受性反射有助于血压下降，并且可抵消化学感受性反射亢进带来的升压效应[13]。压力反射刺激疗法即电刺激颈动脉窦区域的颈动脉壁，可通过减弱交感神经活性和增强副交感神经活性，达到降低外周血管阻力和促进尿钠排泄的目的。临床研究已证实压力反射刺激疗法在治疗肥胖相关性高血压方面的安全性及有效性，但仍有待开展多中心随机对照试验加以验证。对于同时合并OSA的患者，建议持续气道正压通气改善低氧血症[14]。动物研究还发现，除压力和化学感受性反射外，脂肪传入反射也是肥胖相关性高血压交感神经激活的重要神经反射。辣椒素等化学物质刺激白色脂肪组织将增强脂肪传入反射，激活肾交感神经，从而升高平均动脉压。下丘脑室旁核（hypothalamic paraventricular nucleus，PVN）在该反射中发挥重要作用，另外瘦素也可能参与激活脂肪传入神经[9]。

2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（rein-angiotensinaldosterone-system，RAAS）

除循环系统外，RAAS也存在于肝脏、肾脏、脑、肾上腺、脂肪等器官组织中。其中，脂肪组织具有局部的RAAS，可独立合成包括肾素、血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）和醛固酮在内的所有RAAS成分。在肥胖相关性高血压患者中，RAAS激活的主要途径如下：（1）交感神经系统激活后促进肾素过度释放；（2）过多的脂肪组织使AGT、AngⅡ和醛固酮合成增加；（3）游离脂肪酸、脂肪细胞因子等多种因素影响醛固酮的合成与释放[15]。研究发现，瘦素、脂联素和补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白-1（complement-C1q TNF-related protein 1，CTRP-1）等脂肪细胞衍生因子可直接作用于肾上腺皮质和脂肪组织影响醛固酮的释放，而醛固酮可通过自分泌和旁分泌的方式损伤血管，导致血管重塑[16]。醛固酮产生的血管毒性反应可能与环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）参与的氧化应激有关[17]。另外，肾脏内部及周围的脂肪组织对肾脏的物理压迫也可激活RAAS系统，导致水钠潴留和动脉血压升高[15]。

RAAS不仅受肥胖的影响，推进高血压的进程，而且可反向促进肥胖的发生、发展，引起肥胖相关的内分泌紊乱。有研究发现RAAS可控制和调节人体摄食行为、消化效率、体力活动和静息代谢，对保持能量稳态有一定作用。由此推测，RAAS的激活可能通过打破能量平衡而导致超重和肥胖[18]。RAAS的重要组分AngⅡ与血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）作用后除收缩血管、升高血压外，还可增加脂肪炎症反应，促进脂肪生成和转运，抑制脂肪分解，对外周组织产生脂质毒性，促进胰岛素抵抗，RAAS激活将进一步加重肥胖患者的内环境紊乱。但有动物研究显示中枢输注外源性AngⅡ可减少摄食、增加能耗和降低血糖，有利于改善肥胖状态[19]。

近年来有研究提出RAAS的反调节轴——血管紧张素转换酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）/血管紧张素 1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）/Mas在延缓高血压和动脉粥样硬化方面发挥重要作用[20]。Ang 1-7由AngⅡ通过ACE2催化后水解产生，其对应的受体是Mas的G蛋白偶联受体。Ang 1-7可减少AT1R和ACE的表达，抑制氧化应激反应[21]。

Ang 1-7作为醛固酮分泌的负性调节因子可减弱醛固酮对AngⅡ和促肾上腺皮质激素的反应性[22]，这可能与人肾上腺细胞中的Janus激酶/信号转导与转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号转导有关[23]。另外，ACE2/Ang 1-7/Mas的激活可调节胰岛素作用和减轻炎症，恢复和预防局部和全身功能紊乱，改善脂质分布和胰岛素抵抗[24]。因此，靶向Ang 1-7或Mas受体的化合物作为治疗肥胖相关性高血压的有效药物将成为可能。

3 肥胖相关的其他内分泌机制

3.1 瘦素 瘦素由白色脂肪组织合成并分泌，主要作用于下丘脑的瘦素受体，控制能量稳态[25]。研究发现瘦素随体脂水平的升高而上升，增加患高血压的风险[26]。瘦素在肥胖相关性高血压中的作用机制有以下3种可能：（1）瘦素激活PVN的黑素皮质素系统，即通过刺激阿片-黑素-促皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）神经元，使POMC裂解产生的α-黑素细胞刺激素（αmelanocyte-stimulating hormone，α-MSH）增加，激动黑素皮质素-4受体（melanocortin 4 receptor，MC4R），或直接激发MC4R的内在活性，兴奋交感神经系统，虽然可抑制食欲和增加能量消耗，但会使肾交感神经系统过度激活，促进钠的重吸收，导致高血压和肾功能不全[27-29]。研究发现，肥胖人群中存在选择性瘦素抵抗的个体，即瘦素降低食欲和增加能耗的作用受到抑制，而瘦素激活肾交感神经后升高血压的效应表现明显，这部分人群将更容易发生肥胖相关性高血压[30-31]。（2）瘦素通过抑制NOS的表达影响血管内皮舒张功能，导致血压上升[15]。（3）瘦素影响醛固酮的释放升高血压。当瘦素作用于肾上腺皮质的球状带细胞上的瘦素受体时可诱导细胞质钙水平增加，促进血清醛固酮及合成酶的表达，并呈剂量依赖性及瘦素受体依赖性[32]。

3.2 脂联素 脂联素是人体血浆中最丰富的脂肪细胞因子，可增加胰岛素敏感性和抗动脉粥样硬化[33]。有系统评价和荟萃分析显示高血压患者的平均脂联素水平低于血压正常的成人，并且高血压风险随脂联素水平的降低而升高[34]。脂联素在肥胖患者中也同样处于较低水平。低脂联素血症引起肥胖相关性高血压的原因可能与胰岛素抵抗、血管内皮功能障碍和交感神经激活相关，但具体机制还有待进一步阐明[15，26，30]。

3.3 胰岛素 肥胖患者多存在胰岛素水平的升高和胰岛素敏感性的降低。胰岛素在许多方面和瘦素有类似的影响体重和血压的作用机制[15]。例如，胰岛素和瘦素均可诱发下丘脑弓状核的线粒体发生改变，通过信号驱动增加食物摄入和减少能耗，白色脂肪组织可进一步蓄积并发生代谢改变，循环往复将促成并加重肥胖相关性高血压[35]。此外胰岛素同瘦素一样，有激活下丘脑的黑素皮质素系统并兴奋中枢交感神经的作用[29]。另外胰岛素急性升高将增强肌肉摄取葡萄糖和加速有氧氧化从而降低血糖，直接激活肌肉交感神经。交感神经的激活会损伤血管弹性并降低动脉血管顺应性，当动脉管壁僵硬时可表现为收缩压上升[36]。虽然胰岛素具有舒张血管的作用，但长期慢性的高胰岛素血症可促进内皮素释放，胰岛素抵抗状态损害NO介导的血管内皮舒张功能，从而收缩血管并升高血压。高胰岛素血症和胰岛素抵抗刺激肾小管对钠的重吸收，可导致水钠潴留和容量超载，继而发生高血压。胰岛素的促生长作用也是肥胖相关性高血压进一步恶化的重要原因之一[15，30]。

3.4 食欲素 食欲素系统是由食欲素A（orexin-A，OXA）、食欲素 B（orexin-B，OX-B）、食欲素受体-1（orexin receptor 1,OX1R）和食欲素受体-2（orexin receptor 2,OX2R）组成的，OX-A对OX1R和OX2R具有相同的亲和力，而OX-B对OX2R的亲和力更高。食欲素产生于下丘脑神经元，主要调节人体摄食、觉醒、睡眠及神经精神活动[37]。由于食欲素受体在PVN、延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla，RVLM）、孤束核、交感节前神经元等控制心血管反应、交感活性和血压的主要神经区域中有所分布，因此食欲素信号持续上调除了可引起摄食过度和肥胖外，还可导致高血压状态[38]。有动物实验发现肥胖大鼠较瘦型大鼠下丘脑中的OX1R蛋白及mRNA表达增加，微量的OX1R拮抗剂SB334867注入PVN后，肥胖大鼠的平均动脉压和肾交感神经活性显著下降，这提示肥胖状态可上调OX1R，而OX1R上调将有助于PVN神经元的过度放电，激活肾交感神经和升高血压[39]。食欲素刺激PVN也可通过抗利尿激素和促肾上腺皮质激素释放激素的分泌增加，促进皮质醇和醛固酮的合成，导致水钠潴留和高血压[38]。除此之外，RVLM也是食欲素的重要作用区域，食欲素刺激RVLM可使肾上腺素能神经元放电增加，将信号传输至脊髓的交感节前神经元，然后兴奋交感节后神经元，促进去甲肾上腺素和肾上腺素的释放入血，上调血压。其中，神经元型NOS-NO信号通路对RVLM对心血管功能的调节中有重要意义[40]。目前认为双效食欲素受体拮抗剂和选择性的OX-A受体拮抗剂可能有利于改善肥胖相关性高血压[38-40]。

3.5 褪黑素 褪黑素是由松果体合成并释放的内源性神经激素，具有强大的抗氧化和清除自由基的能力，参与昼夜节律、神经内分泌、心血管及免疫系统的调节，可起到一定的降压、降脂和减肥的功效[41-42]。研究发现褪黑素的水平随肥胖的严重程度增加而下降，在高脂饮食诱导的肥胖大鼠中，夜间褪黑素水平降低，推测可能与垂体前叶慢性紊乱的时钟基因表达有关[43]。有学者提出补充外源性褪黑素可利用其抗炎、抗氧化等作用改善脂肪功能障碍和降低血压。褪黑素能保护线粒体功能，直接清除中和了各种自由基，增强抗氧化剂的活性，并通过核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路刺激抗氧化酶的表达，减轻血压对血管内皮的氧化性损伤，有助于改善血管舒缩功能和血压调节。另外，褪黑素可激活脂肪细胞上的受体，通过磷酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和 STAT3的信号转导，增加脂肪细胞对胰岛素和瘦素的敏感性，也可通过NF-κB介导的信号转导逆转肥胖患者的全身炎症反应。可见,褪黑素在治疗肥胖相关性高血压中具有巨大的治疗潜力[44]。

4 小结

肥胖相关性高血压的神经内分泌机制包括交感神经和RAAS激活以及瘦素、脂联素、胰岛素、食欲素和褪黑素代谢紊乱等。交感神经参与肥胖相关性高血压的疾病进程，阻断交感神经激活可成为治疗该病的有效途径，如肾脏去神经治疗、抑制交感神经的降压药物治疗和压力反射刺激疗法等[45]。RAAS激活是形成肥胖相关性高血压的重要机制，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）已被推荐为一线用药[7]，醛固酮受体拮抗剂也已显示出作为一线用药选择的临床优势[46]，此外通过外源性药物靶向激活RAAS的反调节轴也具有一定的治疗潜力。食欲素受体拮抗剂、褪黑素等可以作为治疗思路指导后期进一步的研究。总之，肥胖和高血压是重大的公共卫生问题，及早制定肥胖相关性高血压的临床指南，进一步探索肥胖相关性高血压的机制，研发与靶点相关的有效药物是医务工作者和研究人员未来努力的方向。