光动力治疗鲜红斑痣进展

邱煜 ，曾小芳 ，应洁雅 ，相文忠

（1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江杭州310053；2.杭州市第三人民医院，浙江杭州310009）

鲜红斑痣（Port wine stains，PWS）又称葡萄酒色斑，为发生于真皮乳头层以及网状层的毛细血管扩张畸形，发病率约0.3%～0.5%。既往多使用脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL）来选择性地加热血管内的血红蛋白而使血管内血液凝固，达到治疗闭塞真皮浅层扩张畸形的毛细血管的目的。虽然大多数患者对PDL治疗有良好的反应，但是临床上观察到随着治疗次数的增加，PWS对PDL的治疗体现出不同程度的抵抗，以及治疗后消退不均匀和瘢痕的产生等不良反应给治疗带来了大挑战。自1991年光动力疗法（PDT）首次被用于治疗鲜红斑痣以来[1]，PDT治疗PWS逐渐被广泛接受，而且光敏剂和光源及波长的选择和搭配也在进一步地优化。PDT是指静脉注射光敏剂，光敏剂被血管内皮细胞选择性吸收，然后采取适当光源照射，产生大量高反应性单线态氧，实验研究显示单线态氧能够使胆甾醇和蛋氨酸变性[2]，从而导致血管内皮细胞凋亡、自噬或坏死。Ma等[3]通过实验表明病变组织接受PDT治疗后，血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体的表达明显下调，从而使血管内皮细胞生成减少，扩张畸形的毛细血管闭塞并吸收，这个结果在原理上解释了PDT的生物学效应。我国的大样本数据中，患者年龄集中在14～65岁[4-5]，儿童患者治疗病例较少，本文就目前的治疗状况综述PDT治疗PWS对成人的治疗效果和安全性，以及对儿童患者的治疗展望。

1 PDT的发展

PDT治疗由2部分组成：光敏剂和光源，自光动力问世以来，光敏剂和激光种类及搭配方式也在不断优化。

临床上用于治疗疾病的光敏剂多种多样，鉴于光敏剂的光敏性和代谢周期以及在各类组织中的聚集程度，用于PWS的光敏剂经历了从癌光啉（PSD-007）[1]、5-氨基酮戊酸（5-ALA）[6]，到海姆柏芬[7]（Hemoporfin，HMME）。综合地说，PSD-007的光敏性强，但是光敏期长，而HMME有着良好的光敏性和更短的半衰期，因此术后日常生活中的光敏不良反应发生率几乎可以忽略不计[8-10]。除此之外，新一代光敏剂NPe6曾在2012年用于动物实验[11]，而后在2017年应用于人体并检测皮肤荧光[12]，证实了NPe6的治疗效果以及较低的光敏性，但是未曾广泛应用于PWS的治疗。他拉泊芬钠治疗肿瘤已经趋于成熟，并于2015年用于PWS的临床治疗[13]，或可成为治疗PWS的新一代可选择的光敏剂。

因考虑波长和剂量，光源相比光敏剂的发展显得更复杂一些。自1991年来，顾瑛等[1]综合考虑皮肤厚度及光源种类已选择了相应的波长，先后使用了氩离子激光（514.5 nm）、KTP激光（532 nm）以及铜蒸汽激光[7]（510.6/578.2 nm）并根据PWS的类型选择功率密度50～100 mW/cm2，能量密度90～540 J/cm2，取得了良好的治疗效果。但是因为铜蒸汽激光依赖水冷却且仪器巨大，逐渐被取代。近年来发光二极管（LED）光源因其发射光谱窄，可以与最大吸收光敏剂很好地对应[14]，尤其有机LED可弯曲[15]从而能更好地适应皮肤曲度的特点，使得LED光源倍受关注。波长决定治疗深度，学者们通过建立数字模型[15]确定532 nm为治疗PWS的最适波长，而后Zhao等[4-5]的前瞻性临床试验证实了532 nm波长的有效性。

综合PWS类型，光敏剂和激光种类及治疗参数搭配不断优化。

2 PDT治疗鲜红斑痣的疗效

在证实了PDT治疗PWS的可行性之后，越来越多的患者接受了PDT治疗并收到了良好的效果[16]。HMME从1996年[7]首次用于PWS治疗后，一直在研究前列。直到2011年，首个HMME治疗PWS的2期前瞻性临床试验[5]问世，研究入组16～50岁的患者分为2个阶段治疗（仅照光时间不同，分别为20 min、30 min），通过静脉注射 HMME 5 mg/kg+KTP/532 nm连续光治疗（功率密度80～100 mW/cm2，能量密度96～120 J/cm2），证实HMME光动力介导下的治疗时间为20 min。同年我国国家食品药品监督管理总局批准HMME上市。2016年Zhao等[4]进一步证实了HMME的疗效，该研究入组440例14～65岁PWS患者，以3∶1的比例随机分配为治疗组和对照组。第一阶段，治疗组给予HMME 5 mg/kg+532 nm（KTP或者 LBO 连续光）80～100 mW/cm2，96～120 J/cm2对照组给予安慰剂+532 nm连续光照射。第二阶段2组均予HMME 5 mg/kg+532 nm连续光治疗，结果显示第一阶段治疗后有效率为89.7%，显著高于安慰剂组（24.5%，P＜0.000 1），第二阶段治疗后有效率达97.4%。HMME光动力显示出良好的有效性和应用前景。

由于面颈部等暴露部位对儿童的社会心理影响巨大，儿童患者有更大的治疗需求。然而儿童患者的皮损比起成人更表浅，血管直径更小，对于治疗参数的选择以及术后护理的要求也会更高。区别于成人患者，迄今为止很少有大样本治疗儿童患者的报告。

中国人民解放军总医院第一附属医院曾于2015年接诊2例儿童患者，均予HMME 5 mg/kg+535 nm LED绿光治疗。1.5岁患者治疗后病变结痂，脱落后没有疤痕，3岁患者治疗后皮损变红并肿胀，1周后消退。经过2年随访，没有观察到复发，明确了PDT治疗儿童PWS的良好效果[17]。在此之前，PDT治疗PWS的最小年龄是3岁[18]。而后Li-Qiang等[19]治疗了82例年龄在1～14岁之间PWS患者，予HMME 5 mg/kg+535 nm LED绿光治疗，功率80～85 mW/cm2，照射 20～25 min。2 次 HMME-PDT 治疗后24例治愈（29.27%），34例效果良好（41.46%），16例缓解（19.51%），8例无效（9.76%）。综合治疗结果可以看到，1～14岁的儿童，男女的治疗效果差异无统计学意义，但是1～2岁的儿童治疗效果要明显好于3～14岁的儿童，头颈部的治疗效果明显好于躯干和四肢，粉红型明显好于紫红型。由此可见，早期治疗的效果更加显著，不良反应出现率更低，但是鉴于儿童的配合度和以及样本量的不足，仍需大样本试验来论证。

3 PDT治疗的安全性

治疗过程中的疼痛是非常显著而且可能对治疗效果产生影响的一个因素。疼痛通常在照光7 min后开始产生，PDT带冷风系统可以减轻疼痛，但减轻疼痛的指数仍然有限[20]。且在术前30 min服用5 mg羟考酮和325 mg对乙酰氨基酚对减轻疼痛没有效果[21]。治疗过程中的疼痛仍然是一个亟待解决的问题。治疗后的不良反应中，轻度局部水肿无需干预可自行减退，重度水肿可以口服糖皮质激素治疗。组织水肿在儿童患者中更常见，远心端皮损更容易见到皮肤瘙痒和瘢痕，可能是因为面部血管更加丰富能更快清除激光所导致的炎性反应。治疗中在第二次治疗中，痂皮脱落比第一次更快，治疗时的水肿等不良反应的发生率并不会随着治疗次数的增加而叠加[22]，提前服用糖皮质激素和红蓝光照射可以减轻组织水肿。

色素沉着或色素减退也是比较常见的不良反应，但大部分能在治疗后一定时间内自行消退，且不会对治疗效果产生影响。治疗后的瘢痕形成比较少，多数与治疗过度和术后护理不当有关[23]。HMME光动力治疗后仅需避光1～2周，远远短于HpD-007的1～2个月，术后光毒性反应发生率大大减小，同时也加快了治疗进程。

4 疗效的影响因素

PWS的治疗效果和分型密切相关，粉红型的治疗效果明显优于紫红型和增厚型，数学模型[24]提示病变越严重血管直径越大，血管中单态氧的平均浓度越小，为达到治疗效果需要较长的照光时间和较大的给药量，由此也解释了皮损为紫红色以及肥厚结节的患者，血管直径越大，需要的光敏剂和照光量越大，因此尽早治疗是十分必要的；女性患者或者颈部的皮损治疗反应更好[4]，可能与局部皮肤血流量大小有关；婴儿患者的血管扩张程度更低，而且皮肤色素含量显著少于成人，由此因光动力治疗所引起的不良反应会更低。

5 展望

在PDT开始用于治疗PWS之前，甚至已经在临床上证实了其良好效果之后，仍有许多医生选择PDL，随着PDT治疗PWS患者人数的增加，将可在大样本量上评估二者之间的优劣。就目前已有的治疗来看，PDT的疗效和安全性是否更高呢?初步观察，PDT治疗PWS大有胜于PDL的趋势。但是PDL比PDT更加依赖于治疗操作和参数选择，而且样本量缺乏，因此目前进行大型多中心研究来比较这两种治疗方法的效果是不可行的。在未来还需要在更大样本量的基础上比较2种治疗方法的有效性和并发症的发生率，以选择更好的治疗PWS的方法。

因PDT治疗PWS对于粉红色的血管反应更好，而且皮损对儿童患者的成长可能会造成心理上的影响，因此早期治疗时非常必要的。治疗儿童患者PWS始终是一个巨大的挑战，目前最广泛的PDT治疗方法为HMME+532 nm连续光，治疗时长20 min。但是在激光治疗所引起的剧烈烧灼感下，很难在20 min内保持儿童患者的治疗姿势，在未来还需进一步研究，取得更合适的光敏剂以及减轻疼痛的方法，提高治疗效率减少时长。为了得到更好的治疗效果并减少并发症，需要适当改变波长。研究发现，457 nm和532 nm在儿童患者的PWS皮损中所产生的高反应性单线态氧量没有本质的区别，鉴于儿童皮肤厚度，457 nm显得更合适一些，痂皮发生率更低[25]。但由于这种改良后的治疗方法并没有经过大样本的检测，故还未在临床中普及使用。新型光敏剂HMME对血管内皮细胞的组织选择性好，避光期短，给PDT治疗PWS带来了巨大的进步。410 nm[3]光源正在探索中，调整光源和光敏剂的搭配，增加疗效并减少不良反应发生。

PDT治疗PWS疗效显著，然而昂贵的治疗费用限制了光动力的使用。目前尚没有一种方法能完全治愈PWS。国际上鲜少报道PWS的形成机制，也没有针对形成机制的治疗方法，但初步研究显示PKCα，PI3K，PDPK1 和 PLC-γ 的异常激活以及PP2A和DAG的在肥厚的PWS皮损内皮细胞、成纤维细胞中上调[26]，期待未来更加针对性、有效性的治疗方法。