低强度耳屏迷走神经刺激治疗心房颤动的研究进展

董阳 黄织春

010050 呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院心血管内科

心房颤动(简称“房颤”)是一种常见的心律失常，是卒中的主要原因，自主神经的参与使其发病机制复杂多变，心脏自主神经系统被认为是房颤发生与发展的重要调节因素。目前，房颤治疗仍主要以药物和手术消融为主，治疗效果差强人意，而非药物和非消融的治疗方法，即低强度迷走神经刺激(low-level vagus nerve stimulation，LL-VNS)因其在逆转和预防房颤方面发挥出的巨大作用，逐渐引起人们关注。随着迷走神经传入纤维体表分支在耳屏的发现，研究人员开发出了无创经皮低强度耳屏刺激(low-level tragus stimulation，LLTS)来避免手术相关的不良反应。而LLTS近年来逐渐被认为是一种新型LL-VNS方式，为房颤的治疗开辟了新的途径。

1 心脏内、外自主神经

心脏对内外刺激的反应由自主神经控制，体现在三个不同的层面：脑干脊髓层面、心外及胸内神经节、心脏固有神经系统[1]。位于心脏及大血管的压力感受器、化学感受器和机械应力感受器可通过心脏固有神经系统调节自主神经张力[2]。

心脏的运动神经元，即传出神经元，根据其拥有的交感或副交感作用被区分开来。交感传出的节前神经元胞体在脊髓中间外侧柱，并向节后交感神经元投射轴突，组成心外及胸内神经节，包括颈中神经节、星状神经节、椎旁交感神经节的T2-T4及纵膈神经节，其中星状神经节由C8及T1融合而成。之后，这些节后神经元通过心肺神经投射至心房肌、心室肌以及心脏内源神经元[3]。大约80%的节前副交感神经纤维出现在疑核，其他起源于背侧运动核，行走于迷走神经之中并分为上中下迷走神经心支，终止于心外膜下脂肪垫[4]。神经节后纤维来自心脏表面成簇分布的末梢神经节中的神经元[5]。心脏的固有神经系统是由自主神经元及汇聚在神经节丛(ganglionated plexi，GP)的神经组成的高度互联的神经网络，具有完整的传入、传出神经元，不仅能传递中枢信号，而且可以形成局部反射电路，独立调节心脏局部反应。即使心脏被切除，心脏固有神经系统也完好无损，仍然可独立形成反射回路，因而可以比作“心脏上的大脑”[6-7]。

心房主要的GP通常位于邻近肺静脉的心外膜脂肪垫中，它既包含肾上腺素能神经末梢，又有迷走神经末梢，在心脏内源性自主神经系统及外源性神经系统的神经网络之间起到整合中心的作用[8]。中枢自主神经系统与心脏自主神经系统形成闭环电路，相互作用，相互影响。交感、迷走神经失衡可能参与房颤患者心房的电生理重构，并参与房颤的发生和维持[4]。心脏病理状态会导致心脏自主神经系统激活，通过位于心脏的自主神经传入纤维将信息传至中枢神经系统，大脑接收到由心脏传递的信息后反过来由传出纤维对心脏自主神经系统进行调控。由此可推测，通过刺激大脑传入神经兴奋神经中枢或直接刺激支配于心脏的自主神经传出纤维在某种程度上均可达到相应的刺激效应。

2 迷走神经耳支

迷走神经耳支与普通迷走神经一样，由有髓Aβ、Aδ纤维和无髓C纤维构成[9]。它起源于舌咽神经的岩神经节和迷走神经的颈静脉神经节，通过乳突管上行。在乳突内，在茎乳孔上方约3～4 mm处穿过面神经管，分成两支。它的第一支与鼓索相连，分布于硬脑膜后颅窝的感觉部；第二支分布于外耳道后皮肤及相邻的鼓膜，它的分支与离开茎乳孔后的面神经耳后支相联系。迷走神经耳支是唯一形成皮肤感受野的迷走神经传入分支，由于其位于体表，很容易便可接触到电刺激，它的传入神经投射至孤束核、楔状核和三叉神经尾侧核[10]，而中枢神经系统运动背侧核接受孤束核、下丘脑和杏仁核等多个区域的投射[11]。刺激迷走神经耳支可以间接激活背侧运动神经核，改变中枢迷走神经的活动。

3 LL-VNS

迷走神经刺激这一概念最早是在19世纪90年代由美国神经学家提出来的，其目的是增强迷走神经活性[12]。基于后来许多学者的研究，迷走神经刺激在1997年被用于治疗难治性癫痫，在2005年开始被批准用于治疗难治性抑郁症[13-14]。在以往的研究中，心脏迷走神经刺激总被认为会导致心房有效不应期(atrial effective refractory period，AERP)缩短，房颤诱导性增加等。在2009年，有学者首次报道迷走神经刺激的相反作用，即颈部LL-VNS可轻度减慢窦性心动过速或房室传导，显著延长有效不应期，抑制房颤的诱发，并可缩短所有肺静脉及心房部位的房颤持续时间。由此提出了LL-VNS的概念，即对迷走神经行阈下刺激，而使窦性心率降低或房室传导减慢的迷走神经刺激最小电压即是阈值[15]。

迷走神经的抗心律失常作用部分可以由其特殊的抗炎效果来解释，因为炎症被认为与房颤的发生和维持有关，且血清的炎症生物标记物如C反应蛋白水平升高与成功复律后房颤复发有关[16]。有学者在试验中对心脏术后的26例患者进行了LL-VNS，相比于对照组，降低了术后房颤的发生率，并抑制了心脏手术后引起的炎症反应，降低了白细胞介素6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平[17]。国内有研究发现，将微量TNF-α注入心房右前GP后，其功能及活性被显著激活，并降低了心房的房颤阈值，表明TNF-α可通过增强GP的活性而促进房颤发生[18]，这也提示了LL-VNS可能通过降低TNF-α水平而间接抑制房颤的发生和维持。也有学者发现，LL-VNS抗心律失常作用机制与其抑制星状神经节神经活动的效应有关，通过心脏左侧水平颈部迷走神经的慢性刺激，既增加了下腔静脉-心房下部GP的活动，从而降低了心室率，又导致双侧星状神经节细胞死亡，活动性下降，LL-VNS的这些效应也可能是房颤时心室率控制的潜在机制[19]。LL-VNS既有抗胆碱能作用，又有抗肾上腺素能作用，抗胆碱能作用延长了AERP，抗肾上腺素能作用改变细胞钙瞬变，从而抑制折返及触发活动[20]，这也部分解释其抗心律失常作用的原因。以往一些研究表明，心脏固有神经系统的过度活跃可能有助于房颤的发生启动，持续性房颤不仅可以诱发心房电重构，还可以促进心脏自主神经重构。这两个重构相互促进，形成恶性循环，维持着房颤的发生，而LL-VNS可以引起心脏固有神经系统活性的改变、AERP及其离散度的变化，打破“房颤促进房颤”的循环，减缓心房结构和电重构，打破了心脏固有神经系统其过度活跃和心房重构形成的恶性循环[21]。有研究发现，LL-VNS的抗心律失常作用可能与磷脂酰肌醇3-激酶/一氧化氮(PI3K/NO)信号通路有关，在LL-VNS中，NO可能会抑制心脏GP的功能，且NO和PI3K二者对乙酰胆碱诱导的房颤有显著的抑制作用[22]。国内有学者发现，LL-VNS的抗炎作用和抑制房颤发生、抑制心房电重构作用与α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路有密切关系，LL-VNS可激活α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路，抑制核因子κB水平，活化信号转导与转录活化因子3水平，发挥抗炎作用，进而抑制心房肌电重构及房颤[23]。

4 LLTS

最初的迷走神经刺激是通过胸壁植入可编程的脉冲发生器来实现的，其刺激电极一般放置于左侧迷走神经周围，来刺激迷走神经传出纤维，增加迷走神经传出纤维的活性[13]。颈部迷走神经刺激需手术植入神经刺激系统，并可能引起相关的不良反应。之后，有学者在耳屏发现了分布于体表的迷走神经传入纤维分支，并开创出了无创LLTS的方法，以避免手术相关的不良反应[24]。LLTS通过一个特殊的耳塞电极施加于外耳，将电脉冲传送至迷走神经的耳支。与颈部迷走神经刺激相比，刺激迷走神经耳支可通过增加迷走神经的传入兴奋激活以孤束核为主等其他核团，并在大脑神经系统内诱导更高的迷走神经张力，大脑的迷走兴奋传入导致自主神经系统失衡，传出至心脏，心脏迷走神经的活动也会增强。LLTS作为一种无创的新兴迷走神经刺激方式，因其避免手术，不良反应小，成为许多学者研究的对象。

有研究发现，LLTS可抑制房颤，逆转快速心房起搏动物模型的心房重构，逆转缩短的AERP[25]，其作用由迷走神经的传入、传出神经纤维共同参与，这些作用可能是通过抑制心内固有神经系统而实现的。在阻塞性睡眠呼吸暂停诱发房颤的患者中，LLTS抑制了心房不应期的缩短，降低了心脏内、外自主神经系统的活性，减缓了自主神经重构[26]。在另一项研究中发现，LLTS阻止了心房内连接蛋白40和43的丢失，维持了心房电生理活动的稳定性[27]。颈部迷走神经刺激可能会导致无意中的交感神经兴奋，因为交感神经纤维也存在于颈部迷走神经，而经皮迷走神经刺激只会产生微量的交感兴奋，甚至不产生交感兴奋[28]。LLTS作为一种非侵入式的自主神经调节方法，如果可以用于临床治疗房颤，其优势将远大于射频消融，而其刺激模式也需进一步研究。最近一项国外的双盲随机临床试验筛选了阵发性房颤患者53例，随机分为刺激组(26例)与对照组(27例)，分别将电刺激装置置于耳屏(刺激组)和耳垂(对照组)。两组的刺激频率均为20 Hz，脉宽均为200 μs，刺激电流强度均为低于不适阈值1 mA，每天持续刺激1 h，共持续6个月。刺激6个月后，相比于对照组，刺激组的房颤负荷中位数降低85%(中位数比：0.15，95%CI：0.03～0.65，P=0.011)，TNF-α降低23%(中位数比：0.77，95%CI：0.63～0.94，P=0.009 3)，心率变异性也显著改变(P<0.01)。此研究验证了LLTS的有效性，文末作者提出假设如果继续延长刺激时间，LLTS的效果可能会更加明显，未来有必要做进一步研究来验证[29]。有学者对比了间歇性LL-VNS与持续性迷走神经刺激，发现二者对房颤具有相似的作用，可逆转心房重构，都可以降低心房右前GP羟化酶及胆碱乙酰转移酶蛋白的表达。而且，既往研究表明，神经刺激所引发的激活或抑制效应持续时间可以大大超过刺激的持续时间[30]，这也间接为间歇刺激的效果做出了解释。此外，间歇性迷走神经刺激还能避免神经疲劳，同时也可以延长刺激器的寿命[31]。而产生长期效果所需的最短LLTS刺激时间目前尚未明确，刺激时间的延长通常伴随着患者依从性的下降，如何处理好二者关系，最大化治疗效果也将是未来研究的重点。

然而，由于这项技术是新兴的，目前缺乏标准刺激方案，即LLTS的刺激参数并不能在各项研究中得到一致的使用，而现实中应用LLTS需要考虑许多参数：刺激频率、脉冲宽度、间隔周期、电流强度、刺激侧(左耳、右耳或双侧耳)等，其差异也会导致许多研究的结果缺少可比性。因此，仍有必要进行更多的研究来了解这种刺激方法的作用机制及刺激过程通路。此外，许多动物实验结论也有必要在人体得到证实。

5 小结

近年来，对自主神经与房颤发生和维持机制的探索取得了重大进展，许多国内外学者的研究提示心脏内、外固有神经系统对于房颤的调控作用占据了举足轻重的地位，尤其对于迷走神经的研究更是成为了近年的热点。LL-VNS具有强大的潜在发展前景，在没有找到其他更有效的刺激方法前，LLTS作为一种治疗房颤的非药物、非手术消融的神经调节方法，不直接损伤神经及心肌组织，简便易行，治疗成本低，患者易于接受，更是研究的重中之重，然而因其作用机制尚未完全明确，目前仍缺乏统一有效的刺激方案。房颤患者作为一个群体，往往合并各种其他疾病，也存在神经张力水平个体差异，且不同患者对刺激敏感性必然不尽相同，如何最小化LLTS的其他负面影响而最大化疗效将是未来探索的主要方向，寻找一种安全有效的刺激模式是发展的必然。

鉴于不同患者对刺激反应不同，对患者刺激反应的动态监测是必需的，即须“对症下药”，根据患者不同状态选择不同的刺激方案。这也意味着伴随LLTS的应用，必然有其特殊的监测方式应运而生。理想的监测指标应是随着机体对LLTS的反应而迅速变化的，且能预测治疗效果，而不受其他疾病的影响，即须保证其稳定性。目前已经发现的一些随着LLTS而变化的指标如心率变异性、TNF-α，它们能否作为监测指标还需进一步研究。而鉴于自主神经系统与房颤的复杂关系，还需更多这方面的研究来填补它们之间的空白。

利益冲突：无