血管衰老干预的新策略

黎健

100730 北京医院 国家老年医学中心，国家卫生健康委北京老年医学研究所，国家卫生健康委老年医学重点实验室，中国医学科学院老年医学研究院

血管衰老是指血管的结构与功能随着年龄的增加而发生退行性改变的过程。血管衰老是引起人体各器官系统衰老的重要病理、生理基础，是老年人多种慢性病如高血压、冠心病、脑卒中等共同的发病机制，但血管衰老的奥秘亟待破解。

血管为什么会老？血管衰老受遗传、内分泌、代谢以及外环境等多种因素的影响。血管衰老的机制涉及基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传学改变、蛋白质稳态的丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯的改变等[1]。

血管究竟有多老？血管衰老可以从形态学和功能学方面来评估。随着年龄的增长，血管在形态、结构上表现出以下特征和改变：血管管腔扩大、内中膜厚度增加、血管密度和数量明显减少、血管胶原增加、弹性纤维增加且无序、平滑肌细胞排列紊乱。衰老血管在功能上主要表现为动脉僵硬度增加及其顺应性和弹性降低、平滑肌细胞对刺激因子反应性增强、内皮功能失调如分泌功能和内环境(如神经体液因子等)刺激的反应降低。目前，临床检测血管衰老的指标包括脉搏波传导速度(pulse wave velocity)、超声测量动脉血流介导的血管舒张功能、高频B型超声探头测定的动脉腔-内膜界面与中膜-外膜界面之间的距离，也可以通过检测生物学标记物如内皮微颗粒和内皮祖细胞评估血管衰老[2]。

血管衰老能否延缓?目前国内外主要利用以下三方面的策略干预血管衰老。

1 主动健康

改善生活方式以达到延缓血管衰老的目的：

(1)间歇性禁食(intermittent fasting)。该策略已被证实可延长许多物种包括啮齿类动物、灵长类动物以及人类的寿命。对动物和人类进行的研究发现，间歇性禁食还可降低血压、血脂和静息心率。间歇性禁食通常分为三种形式：一种是每日限时进食，即将进食时间段缩窄至6～8 h；另一种是所谓的“5∶2”，即一周内5 d正常吃饭，其余2 d吃得很少；再有一种就是隔日禁食，即第1、3、5、7天正常进食，第2、4、6、8天完全禁食(期间喝水或代餐)[3]。相比于无碳水饮食、生酮饮食和高蛋白饮食，间歇性禁食并没有限制任何一种营养物质的摄入，受试者在某一时间内禁食或只摄入少量低热量食物，其余时间正常饮食。断食与进食之间的交替触发了一种代谢转换，即一种本能的应对食物短缺的适应模式。众所周知，葡萄糖和脂肪酸是细胞能量的主要来源。一旦细胞能量耗尽，即快速获取基于糖的储备能量，并开始以较慢的代谢模式将脂肪转化为能量时，就会启动这种转换。肝脏就将脂肪酸转化为酮体用于供能，血液中酮体水平就会提升，而酮体能够调节机体健康和衰老的多种蛋白和分子的活性及表达。最新的研究成果阐明了间歇性禁食的科学原理和临床应用，有助于临床医生指导想要尝试间歇性禁食的患者[4]。

(2)适度运动。美国Chekroud SR团队用大数据分析了体育锻炼对健康的影响，将100多万美国人的日常运动分为8大类：团队运动、骑自行车、有氧或体操运动、跑步或慢跑、娱乐运动或其他、冬季项目或泳池类、散步以及其他无法归类的。大数据分析不同种类体育锻炼与心血管疾病死亡风险关系的结果表明，挥拍运动、游泳、有氧运动可分别降低血管疾病死亡风险56%、41%、36%。常用的有氧运动方式有行走、慢跑、骑自行车、游泳、健身操，以及在器械上完成的行走、踏车、划船等。进一步的分析显示，每次锻炼的最佳时长应该在45～60 min之间，而从频次来说，一周3～5 d每天1次获益最高。遗憾的是，目前我国尚无这方面的大数据分析研究[5]。

2 药物

老药新用和挖掘潜在药物也作为干预血管衰老的尝试。

(1)西罗莫司。自1999年开始被美国食品和药品管理局批准用于人类后，西罗莫司作为抗器官移植排斥和抗癌药物已安全使用了二十多年。近几年来，西罗莫司在几乎所有的动物模型中都展现出了延缓衰老，延长寿命的功效。西罗莫司可减慢甚至“逆转”许多衰老相关病变，如动脉结构与功能的改变、认知缺陷、心肌肥大与舒张功能障碍等。目前认为西罗莫司通过调节mTOR信号通路从而达到延缓衰老的效果。mTOR信号通路在体内调节基本细胞生理代谢，如能量、营养和压力状态，可称为是细胞代谢的“主要开关”。然而，西罗莫司的临床应用却受到其不良反应的限制，包括可能导致高血糖、高血脂、肾脏毒性和免疫抑制等。目前的研究显示，降低西罗莫司的用药剂量，可能在减少不良反应的同时，维持一定的抗衰老作用[6]。

(2)二甲双胍。二甲双胍是2型糖尿病防治指南中推荐的一线用药，它不但能有效缓解患者的胰岛素抵抗、降低血糖，还能改善血脂代谢、减少心血管并发症发生率。回顾性流行病学研究发现，服用二甲双胍与心血管疾病发病和死亡率以及总死亡率的下降相关。系列研究均表明，二甲双胍可预防癌症、心脑血管疾病、慢性肾脏和肝脏疾病以及神经退行性疾病，也可以防脱发。二甲双胍的临床前研究表明，该药物具有延缓衰老的作用。2015年，经美国食品和药品管理局批准的二甲双胍干预衰老(TAME)计划旨在探究二甲双胍对美国多个区域的3 000名65～79岁非糖尿病患者的影响。在药物延长健康寿命并预防多种衰老相关疾病的前提下，通过检测衰老相关的多种指标，包括心脑血管疾病、癌症、痴呆和死亡率来评估二甲双胍干预衰老的作用。由于新型冠状病毒肺炎疫情在美国的大爆发，影响了该计划的顺利开展，看来短时间内难以得出研究的结论[6]。

(3)烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)。NMN是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的前体，而NAD+作为氧化还原反应的辅酶，是能量代谢的中心分子。NAD+可直接或间接影响许多关键的细胞功能，包括代谢途径、DNA修复、染色质重构和细胞衰老，对于维持组织和代谢稳态以及健康衰老至关重要。值得注意的是，在包括啮齿动物和人类在内的多种模式生物中，衰老伴随着组织和细胞NAD+水平的逐渐下降，NAD+水平的下降与许多衰老相关疾病存在因果关系，包括认知能力下降、癌症、代谢性疾病、肌少症和虚弱。许多与衰老相关的疾病可通过恢复NAD+水平来减缓甚至逆转。因此，靶向NAD+代谢已成为一种潜在的改善衰老相关疾病、延长人类健康寿命和最大寿命的方法。NAD+不会被细胞吸收，因此无法直接补充。利用NAD+的合成通路，可通过补充NAD+的前体NMN来提高它的水平。NAD+前体NMN的临床前结果表明，NAD+的增强可改善哺乳动物的健康状况和延长寿命，具体表现为NMN可抑制衰老引起的新陈代谢和认知能力下降、体重上升和骨质疏松；有效防止衰老引起的视网膜病变；逆转肌肉萎缩，提升体能。更为重要的是，NMN可延缓血管衰老，保护心脑血管功能。然而，NMN能否真正转化到临床为人类所用仍然是需要回答的关键问题。目前一些临床试验正在进行，以评估NMN的安全性和有效性，短期NMN给药的早期试验已证实它是安全的，并且可提高健康参与者的NAD+水平。但长期补充NMN是否有任何不良反应仍是未知的。此外，NMN是否存在任何组织/疾病特异性？对于不同疾病，NMN的治疗剂量是多少？期待目前进行中的临床试验能够在不久的将来为这些尚未解决的问题提供一些启示，以解读NMN延缓衰老的作用，使其早日应用于临床[7]。

3 高新技术

除了几年前报道的应用血液交换、肠道菌群移植、干细胞激活与移植等高新技术延缓机体衰老，近两年发展起来的特异清除衰老细胞有可能成为一种同时实现改善健康寿命和减少多种与年龄相关的功能障碍的延缓衰老新策略。细胞衰老(cellular senescence)是一种不可逆的细胞周期停滞的细胞状态，同时伴随着大分子改变及炎症相关因子的分泌。细胞衰老是个体衰老的驱动力。一个细胞的衰老会影响另一个细胞的吗？衰老是否真的会“传染”吗？答案是肯定的，衰老细胞通过其分泌物包括细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶和细胞外囊泡等可诱导邻近细胞的衰老。在动脉粥样硬化小鼠模型的内皮细胞、血管平滑肌细胞和泡沫巨噬细胞中能够检测到衰老标志物，表明这些细胞衰老与冠心病发病之间具有直接联系。对衰老细胞进行清除可减少斑块的形成并缩小斑块的大小，而将已形成斑块中的衰老细胞清除可增加斑块的稳定性，这表明衰老细胞清除对所有阶段的动脉粥样硬化都是有益的[8]。

那么，如何特异消除衰老细胞呢？北京大学的邓宏魁教授研究团队创新性地发展了一种新型的前体药物开发策略，即基于溶酶体β-半乳糖苷酶(β-gal)的活性增加(衰老细胞的主要特征)来设计新化合物——前体药物SSK1。该药物可被溶酶体β-gal特异性切割成具有细胞毒性的物质并诱导衰老细胞凋亡，进而清除衰老细胞。在老年小鼠中，该化合物有效清除了不同组织中的衰老细胞，降低了与衰老相关基因的表达，减弱了轻度的局部以及全身炎症，并恢复了其身体机能。通过一系列实验证明了该药物的安全性。这项研究表明，溶酶体β-gal可作为一个选择性清除衰老细胞的有效靶点，从而为开发延缓衰老药物提供了新的策略[9]。

另外，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor modified T-cell，CAR-T)治疗已经在某些血液肿瘤取得了成功，这些经过基因工程改造的T细胞可准确地靶向并裂解靶细胞。清除积累的衰老细胞已成为CAR-T细胞治疗研究中的一个新领域。美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Scott W. Lowe和Michel Sadelain团队筛选出一个靶向衰老细胞的候选靶标——尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase plasminogen activator receptor，uPAR)，通过设计选择性靶向衰老细胞的CAR-T，发现其在体内外都具有良好的特异性裂解衰老细胞的能力，在衰老相关病理小鼠模型中也有不错的治疗效果。该研究团队的下一个目标是确定uPAR靶向CAR-T是否可以有效抵抗其他衰老相关疾病，包括动脉粥样硬化、糖尿病和骨关节炎等[10]。

然而，这些科学新发现的应用转化仍然有困难，因为目前衰老本身尚未被认为是一种疾病或综合征。因此，需要使用替代性的指数来评估衰老清除策略的效果。一种方法是使用衰弱作为衰老指标，并使用衰弱指数来评估治疗干预措施的效果。另一种方法是在同一项研究中监测它们对多种疾病的效果。另外，要充分实现延缓衰老的潜力应该考虑衰老细胞清除疗法与其他策略的结合，如干细胞移植或组织重编程等。因此，至少在临床前实验中，在评估衰老清除治疗方法的耐受性和有效性的同时，应更多地致力于多种方法组合的研究。

利益冲突：无