改善睡眠功能的食药资源及保健食品应用

张芳铭，郑 慧，郑 淘，曾艺琼，范郁冰，李卫真，周 南，何晋旭，杨 勇,*

（1.湖南中医药大学药学院食品药品工程系，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学药学院中药学系，湖南 长沙 410208）

经济发展和社会竞争的加剧导致睡眠障碍相关流行性疾病的发生率日益提高，2018年《中国睡眠质量报告》中指出我国83.81%受访者存在睡眠困扰，其中入睡困难占25.83%，浅睡眠占26.49%[1]。据世界卫生组织的调查显示，全球约27%的人口存在睡眠障碍，我国成年人的失眠发生率则高达38.2%，睡眠障碍已经成为全球关注的重要健康问题[2]。2 000 年前《黄帝内经》即有“目不瞑”、“不得眠”、“不得卧”等睡眠障碍相关记载，传统中医认为睡眠障碍的病因多以情志、饮食或气血亏虚等内伤病因所致，睡眠障碍易引起心、肝、胆、脾、胃、肾等的气血失和，阴阳失调[3]。现代医学则认为睡眠障碍的发生常与神经递质、免疫调节、肠道菌群、环境及心理因素等有关，临床上常采取以药物治疗为主，心理行为干预为辅的治疗模式。持续的睡眠障碍将引发人体慢性疲劳、记忆力减退、免疫力低下、心血管损害及代谢性紊乱等多种相关疾病，严重者甚至导致自杀[4-6]，因此，改善睡眠对于调理人体亚健康，降低相关流行性疾病发生，提高人们生活质量起关键作用。目前临床上治疗睡眠障碍的化学药物主要有巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类等，这些药物起效快且作用机制明确，但长期服用易产生残留效应、遗忘效应、停药效应等副作用[7]。与之相比，中医药改善睡眠障碍遵循中医辨证理论，通过调整脏腑气血阴阳，使机体恢复正常状态。中医实践中常运用天然药材或与日常食物进行复方制备以改善睡眠，采用天然食药资源改善睡眠障碍安全性高，不易出现耐药性和依赖性，是一种可持续的慢调理模式。食药组方选用天然食药资源进行妥善配方，既不必改变传统饮食习惯，又能满足安全健康需求，故深受广大民众推崇。中国饮食文化与中医药实践积累了丰富的睡眠障碍调理方法，典籍记载了许多食药资源的应用经验，相关食药资源的功能也在现代医学研究中得到确认。本文主要对具有改善睡眠作用的普通食物、食药同源中药材、中医药膳等主要食药资源的种类、功能及其保健食品应用进行系统总结与分析，拟为改善睡眠功能食药资源的高值化利用及改善睡眠功能保健食品的研究与开发提供一定的参考。

1 改善睡眠作用的食药资源

《黄帝内经 太素》记载：“空腹食之为食物，患者食之为药物”，此即中医药科学的食药同源思想。食药资源是营养与功能性成分的载体，改善睡眠功能常与食药资源所含的功能成分即物质基础相联系。传统饮食文化和中医药文献典籍记载了大量具有改善睡眠作用的食药资源、中医药膳及其应用，现代医学及营养学研究也发现了许多食药资源改善睡眠的功能与机制，这些食药资源主要涉及普通食物、食药同源中药材及传统中医药膳等。

1.1 普通食物

孙思邈认为“食能排邪而安五脏，悦神爽志以资血气”，说明食物既能充饥，又可疗病健身。近年来，食物及其成分对人体亚健康的修复作用日益受到重视和关注，普通食物改善睡眠的功能和机制被逐步研究清楚，表1总结了改善睡眠作用的普通食物及其功能成分与机制。改善睡眠作用食物多含色氨酸、褪黑素（melatonine，MT）、钙等主要功能或营养成分，如小米富含色氨酸[17]，而色氨酸通过促进催眠血清素合成，从而抑制大脑兴奋，起到改善睡眠的作用[12]。钙有助于大脑充分利用色氨酸，起到稳定情绪及抑制交感神经等作用。而葡萄酒所含的MT可以调节睡眠和觉醒的周期，亦可以清除自由基，是改善身体机能、提高睡眠和生活质量的重要活性物质[23-24]。不同食物改善睡眠作用的物质基础并不相同，推测不同食物调理睡眠障碍的机制可能并不相同。由于日常食物调理亚健康不必改变消费者生活习惯，从而使持续性营养与健康干预成为可能，故立足普通食物开发具有改善睡眠作用的功能性食品具有良好的市场前景。

表1 改善睡眠作用的普通食物主要功能成分及其作用机制Table 1 Major functional components and mechanisms of action of sleep-improving common foods

1.2 食药同源类中药材

既是食品又是药品的中药材物质常被称为食药同源类资源，从古至今受关注较多的能够改善睡眠功能的食药同源类中药材主要有酸枣仁、龙眼肉（桂圆）、百合、枣、栀子、茯苓、莲子等，其中医功效大多以安神补虚为主，功效成分则涉及皂苷类、黄酮类和多糖类等化学成分，现代药理学机制以调节神经递质为主。表2总结了改善睡眠功能的主要食药同源类中药材的中医临床功效、功能成分及药理作用。

既是食品又是药品的中药材名单是对食药同源资源利用经验与知识的官方确认，也是中医药资源的重要组成部分。由于食药同源类中药材食用安全性好，改善睡眠功效较普通食物更高，因此，在日常保健、保健食品及养生药膳食品中被广泛应用。食药同源类中药材的物质基础同样涉及皂苷、多糖、萜类、生物碱等多种化学成分，预示了改善睡眠的作用机制存在多样性。目前对食药同源类中药材改善睡眠功能的研究大多建立在实验动物水平，且以实验动物行为指标评价为主，故对其相关功能机制仍待深入研究。

表2 改善睡眠的食药同源类中药材的中医临床功效、主要功能成分及药理作用Table 2 Chinese medicine clinical efficacy, major functional components and pharmacological actions of sleep-improving Chinese medicinal materials for both culinary and medical purposes

1.3 传统中医药膳

药膳食疗是将传统中医药知识与日常烹饪相结合的产物，常以高安全性中药材和普通食物为原料，经烹饪加工制成的一种具有食疗保健作用的膳食。中医药膳是传统中医防病健身的主要策略之一，通过“药借食味，食助药力”达到综合调理人体各种病症的效果。改善睡眠功能中药材原料主要有养心安神和重镇安神两类，故安神类中医药膳常分为养心安神和重镇安神两类。养心安神药膳常以酸枣仁、柏子仁、百合、莲子、大枣、玫瑰花等为组方原料，其作用缓和，无毒副作用，易于久服；重镇安神药膳常用龙骨、磁石、朱砂等中药材为组方原料，具有一定毒副作用，不宜久服，一般不考虑作为功能性食品的开发资源。常见养心安神药膳方剂的文献来源、原料组方、中医临床功效与临床应用等见表3[48-49]。

从中医角度分析，食疗经方大多以养心安神类食药资源为功能原料，以养心健脾等食材为载体，其性平和，适宜运用于气虚、血虚、阴虚、阳虚等；现代功能分析则以改善胃肠道功能、增强免疫力等方面为主要调治机制，多适用于心悸、失眠、健忘等症状。中医药膳将改善睡眠的中药材和食物在营养、功效及感官上进行合理组合后应用，既不必改变传统饮食习惯，又可强身健体、防病治病，能很好地融入日常生活，消费者可接受性好。立足于中医药膳开发符合现代要求的保健食品或特色养生食品具有较好的可行性和较高的可靠性，部分安神类药膳的保健功能也被验证。邵圆[50]通过对随机抽取的产后女性患者给予甘麦大枣汤治疗两周后，发现甘麦大枣汤可有效改善产后女性睡眠障碍，且纠正了抑郁状态，疗效值得肯定。刘媛[51]和李先晓[52]等通过临床观察发现，应用二仙汤合甘麦大枣汤、甘麦大枣汤合酸枣仁汤可有效改善更年期失眠患者的睡眠质量，且临床效果显著。

表3 12 首养心安神类中医药膳方文献来源、原料组方、中医临床功效与临床应用[48-49]Table 3 Literature sources, ingredients, traditional Chinese medicinal clinical efficacy and clinical applications of 12 traditional Chinese medicinal diet prescriptions for nourishing heart and tranquilizing mind[48-49]

2 食药资源改善睡眠的功能机制

传统中医药调理睡眠障碍的经验源于人类长期实践和观察的结果，相关食药资源的功能及作用机制逐步在现代实验研究中得到验证。综合分析认为，天然食药资源改善睡眠主要涉及神经递质调节、免疫调节及肠道菌群调节等作用机制。

2.1 神经递质调节作用

2.1.1γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸是一种广泛分布于脊椎动物、植物和微生物中的非蛋白氨基酸，属于强神经抑制性氨基酸，具有镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用[53-55]。王丽玲等[56]研究发现红枣改善睡眠作用与其富含γ-氨基丁酸活性成分有关。γ-氨基丁酸受体是一个Cl-通道，其被激活后将导致Cl-通道开放，增加细胞膜对Cl-的通透性，使Cl-流入神经细胞内引起细胞膜超极化，抑制神经元细胞的激动，从而达到镇静催眠效果。γ-氨基丁酸A受体又称γ-氨基丁酸A型受体，其内源性配体为γ-氨基丁酸。Shah等[36]研究发现茯苓酸可上调大鼠下丘脑原代培养神经元细胞内的Cl-水平，上调γ-氨基丁酸A受体α-和β-亚基蛋白水平，从而增强戊巴比妥诱导大鼠的催眠作用。Nam等[57]研究发现龙眼甲醇提取物增强了戊巴比妥治疗小鼠的催眠作用，其作用机制为通过直接激活γ-氨基丁酸A受体或增加γ-氨基丁酸A受体亚单位表达，增强γ-氨基丁酸受体对戊巴比妥的敏感性，从而发挥改善睡眠功效。还有文献认为γ-氨基丁酸可通过肠-脑轴、脑组织透性及其体内代谢物多途径作用进行睡眠改善[58]。目前γ-氨基丁酸作为一种功能性成分于2009年被中华人民共和国卫生部认定为新食品原料，目前被广泛应用于食品医药工业领域[59-60]。

2.1.2 5 -羟色胺

5-HT是广泛存在于哺乳动物组织的一种抑制性神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，参与痛觉、睡眠和体温等生理功能调节。5-HT主要由中缝核区域的细胞产生，其在慢波睡眠中具有重要作用[61]。研究表明电损毁动物中缝核前部后，动物将出现不眠状态，慢波睡眠明显减少；而在注射5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）后，睡眠恢复正常[62]。色氨酸与5-HTP均为5-HT的前体，色氨酸在色氨酸羟化酶催化下首先生成5-HTP，再经5-HTP脱羧酶和吡哆醇辅酶催化生成5-HT[63]，因此通过饮食摄入富含色氨酸的牛奶、小米等食物的睡眠改善机制与5-HT有关。文献[64]表明5-HT既可以促进觉醒，又可以促进慢波睡眠，这与被激活的5-HT-受体亚型有关。肖韦华[65]研究发现柏子仁油可通过5-HT、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）及多巴胺（dopamine，DA）3 种途径共同作用起到改善睡眠的功效。其中5-HT途径可能是通过促进缝际核上部5-HT的释放以促进慢波睡眠或通过促进缝际核下部5-HT加速释放作用于蓝斑下部NE系统触发REMS来改善睡眠。黄杰聪等[46]研究发现佛手宁神方（佛手、百合、酸枣仁、茯苓、莲子）可通过提高5-HT的含量、上调5-HT1AR蛋白和mRNA的表达水平，从而起到改善睡眠的作用。文献[66-67]发现酸枣仁汤可缩短大鼠自主活动时间，其改善睡眠的作用机制与5-HT1AR和5-HT2AR的表达有关。

2.1.3 去甲肾上腺素和多巴胺

NE是一种神经递质，对睡眠-觉醒过程起调节作用，其释放量在觉醒状态达到峰值，在NREMS状态下开始下降，在REMS状态下降为最低值。许多治疗失眠的药物都是通过抑制NE来影响信号传导而发挥作用[68]。NE主要存在于蓝斑区域细胞中，在快波睡眠中起重要作用[69]。若破坏蓝斑头部神经细胞，脑电波显示类似睡眠的同步化慢波；破坏蓝斑的中、后部神经细胞，则快波睡眠消失[70]。DA为体内合成NE的前体物，一般认为DA神经元兴奋，觉醒增加，动物睡眠时间缩短；反之睡眠时间延长[71]。DA途径是通过调节中脑DA含量，抑制脑内DA神经元活动，从而改善小鼠睡眠质量。肖韦华[65]研究发现柏子仁油的NE途径是通过促进蓝斑中、下部NE的释放，从而促进REMS；康璐等[72]研究发现栀子豉汤和天王补心丹可通过调节NE及5-HT含量从而达到改善小鼠睡眠的作用。

2.1.4 谷氨酸

谷氨酸（glutamic acid，Glu）是一种脑内含量最多的兴奋性神经递质，在中枢神经系统中发挥着重要调节作用[73]。当神经冲动传至神经末梢时，突触前膜释放Glu，并迅速扩散到突触与受体结合，促使Na＋和K＋通道门开放，从而产生兴奋效应。文献[74]认为Glu与N-甲基-D-天冬氨酸受体亲和力较高，可引起N-甲基-D-天冬氨酸受体通道反复开放，造成Ca2＋内流以及Glu受体激活引起细胞内Ca2＋释放，使细胞内Ca2＋浓度持续升高，从而引发睡眠障碍。杜晨晖等[75]研究发现酸枣仁可显著降低大鼠Glu含量，可推测其功能机制与调节Glu含量有关。此外，张舜波等[76]研究发现酸枣仁总皂苷可通过下调大鼠Glu和γ-氨基丁酸两种神经递质的含量及比值来减轻脑内兴奋性神经毒性，从而达到改善睡眠的功效，说明酸枣仁可通过Glu与γ-氨基丁酸机制起到镇静催眠的作用。γ-氨基丁酸属强神经抑制性氨基酸，而Glu属于兴奋性神经递质，因此许多改善睡眠资源都是通过改善Glu/γ-氨基丁酸的兴奋/抑制代谢失衡、调节Glu/γ-氨基丁酸的比值来发挥作用。

2.1.5 褪黑素

MT是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素，可缩短觉醒时间和入睡时间。MT通过激活MT1和MT2受体进行睡眠调节。MT1主要抑制神经元活动，调节睡眠；MT2主要涉及昼夜节律[77]。Rodriguez-Naranjo等[24]发现葡萄酒在发酵过程中会形成MT，故食用葡萄酒有助于改善睡眠。核桃富含色氨酸与MT[14-15]，而食源性色氨酸在体内可最终转化为MT[78]，核桃改善睡眠与MT机制相关。目前国内外对MT的生理功能，尤其是作为膳食补充剂的保健功能进行了广泛研究，表明其具有改善睡眠、调节时差、抗衰老、免疫调节、抗肿瘤等多方面的生理功能。

2.1.6 其他神经递质

一氧化氮、乙酰胆碱和组胺等神经递质也能参与睡眠-觉醒周期的调节，通过调节其含量可达到改善睡眠的作用[71,79]。黄莉莉等[80]研究发现四逆散可显著增加小鼠全脑的一氧化氮含量和增强一氧化氮合酶的活力；适量增加内源性一氧化氮含量可延长小鼠睡眠时间、缩短睡眠潜伏期，说明四逆散可通过适量增加一氧化氮含量、增强一氧化氮合酶活力来发挥改善睡眠功能。孙易娜等[81]研究发现人参、石菖蒲以及人参-石菖蒲配合应用可延长小鼠睡眠时间、缩短小鼠睡眠潜伏期，且中药干预组与睡眠剥夺组大鼠脑组织中的乙酰胆碱含量、乙酰胆碱转移酶活力存在显著性差异，说明人参-石菖蒲安神的功效与调节乙酰胆碱含量有关。

2.2 免疫调节作用

当细菌和病毒感染后可激活机体免疫功能，同时也能促进睡眠，其免疫调节物质可能作用于中枢神经系统从而影响睡眠过程[82]，许多免疫增强剂也可以增强睡眠。Imeri等[83]的研究表明，白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）可能与中枢神经系统相互作用，从而促进正常睡眠的调节。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）也是免疫系统重要的细胞因子之一，可参与NREMS的调节，通过增强5-HT系统的功能从而达到促进睡眠的作用[84]。王万里[85]研究发现人参皂苷Rb1可通过调节大鼠海马、下丘脑IL-1β和TNF-α的表达从而改变睡眠结构，说明人参皂苷Rb1改变睡眠可能与调节免疫细胞因子有关。

2.3 肠道菌群调节作用

肠道菌群是人体胃肠道的重要组成部分，也是脑肠轴的主要参与者[86]。Reynolds等[87]认为睡眠与肠道菌群有着密切的关系，短时间睡眠会引发生理应激反应，而生理和心理应激都会破坏肠道菌群的正常功能。肠道菌群则通过神经、免疫和内分泌途径与中枢神经系统进行沟通交流，从而影响大脑的功能与行为[88]。Jackson等[89]研究发现改善肠道微生物分布可有效改善睡眠和情绪。陈挺强[20]研究发现香蕉低聚糖可调整肠道微生物菌落组成结构，香蕉改善睡眠功能可能与其改善肠道菌群有关。

3 改善睡眠的保健食品及资源应用

依据国家市场监督管理局网站特殊食品信息查询平台检索显示，我国现已获得批准注册的具有改善睡眠功能保健食品共594 个，通过对所有产品的功能及配方进行分析和总结，发现较多的改善睡眠功能保健食品同时还获批增强免疫力、改善胃肠道功能（润肠通便）、辅助降血压等功能，其产品功能分布情况见图1。改善睡眠功能保健食品兼具功能分布频率以增强免疫力/免疫调节、改善胃肠道功能（润肠通便）和辅助降血压等功能居前，可以推测改善睡眠可能与上述其他功能或机制有更多联系。睡眠障碍会影响免疫功能、胃肠道功能和炎症过程，且肠道菌群的改变也会影响睡眠[86,90-91]。Ali等[91]调查发现，睡眠质量与肠道黏膜炎症高度相关，炎症性肠病活动期患者睡眠障碍发生率高达100%；缓解期伴发睡眠障碍的患者有61%存在内镜下黏膜组织学炎症表现。王楠等[92]认为营养素经摄取被肠道微生物吸收利用后，可代谢为小分子γ-氨基丁酸、5-HT等，通过迷走神经反馈到中枢神经系统，进而实现肠脑交流从而影响睡眠。彭维等[86]也总结分析了肠道菌群与睡眠障碍可通过肠脑轴的神经、内分泌、免疫和代谢等多种途径相互影响，如肠道菌群可通过增强IL-1与TNF-α的能力促进睡眠。通过改善睡眠保健食品的功能分布频率情况可从另一个角度探寻睡眠与多种亚健康问题之间的联系，以及改善睡眠与其他保健功能之间的协同关系。

通过对改善睡眠保健食品的原料配方分析发现，改善睡眠类保健食品中使用最多的食药资源依次为酸枣仁、MT、五味子、天麻、珍珠、远志、百合等，大多数多以中药材复方应用为主。MT类改善睡眠保健食品则以MT单方及MT＋维生素为主。图2为改善睡眠保健食品配方中7 种主要原料应用频次分析结果，除MT外，配方中应用频次较多的均为中药材类物质，应用频次从高到低依次为酸枣仁、五味子、天麻、珍珠、远志和百合，食药资源的使用频次在一定程度上体现出相关资源在改善睡眠功能保健食品中的应用价值与地位，从使用频次上看，可用于保健食品的中药材中，五味子和天麻的应用较多；酸枣仁和百合作为食药同源类中药材具有更好的应用前景。

图1 改善睡眠保健食品数量及功能分布Fig.1 Quantity and function distribution of sleep-improving health foods

图2 改善睡眠保健食品主要原料的使用频次分布Fig.2 Application frequency distribution of major raw materials in sleep-improving health foods

4 结 语

睡眠障碍是一种现代慢性流行性疾病，其发病隐蔽，持续时间长，严重威胁人体健康。天然食药资源在改善睡眠方面具有较好的疗效和更高的安全性，符合天然、绿色、健康的现代健康理念。中医药是一个伟大的宝库，其成果均来源于真实的实践研究，具有很高的实际应用价值。以天然食药资源为原料，现代食品工程技术为依托，结合运用中医药膳和现代营养学理论开发安全有效的保健食品具有良好的市场前景。现代医学研究发现，改善睡眠的食药资源功能成分主要涉及色氨酸、MT、钙、皂苷类、黄酮类、多糖类等；其作用机制主要涉及神经递质调节、免疫调节、肠道菌群调节等，且各功能与机制之间还存在着复杂的相互作用关系。随着现代医学对相关食药资源的功能成分、作用机制等的深入研究，改善睡眠食药资源活性成分及功能机制的多样性将被进一步解析，尤其是改善睡眠与增强免疫力、改善胃肠道功能、降血压等功能之间的关联研究深受期待。