二甲双胍联合醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征的价值分析*

李雪丽，王鑫丹，高 干，杨兴兴，刘春明

（广西壮族自治区柳州市妇幼保健院医学检验科，广西 柳州 545001）

多囊卵巢综合征（PCOS）属常见内分泌代谢综合征，育龄期女性多发，表现为长期无排卵、雄激素异常增多及胰岛素抵抗（IR），是造成女性不孕的重要原因，且子宫内膜癌发病风险高［1］，延续至中老年阶段可能增加糖尿病、高血压、心血管病等患病风险［2］。目前，尚未完全阐明PCOS 发病机制，公认其为多因素诱导复杂性疾病，常伴IR、糖脂代谢异常。以往对PCOS 血脂代谢紊乱报道多集中于三酰甘油、总胆固醇等方面［3］。近年来发现，载脂蛋白 B（ApoB）、载脂蛋白 A1（ApoA1）等均参与PCOS IR 过程［4］，载脂蛋白 E（ApoE）参与代谢综合征发病过程［5］。最新研究表示，PCOS 胰岛素敏感性降低引起的代偿性高胰岛素血症与PCOS 代谢及生育障碍存在密切联系［6］。目前，主张对PCOS 的治疗需在传统促排卵基础上辅以纠正IR，预防代谢综合征，改善脂代谢紊乱，纠正糖代谢异常［7］。醋酸环丙孕酮系国内外治疗高雄激素血症的一线药物，国内已作为PCOS 促排卵及超排卵前期常用药物，可提高排卵率［8］。但药理研究发现，醋酸环丙孕酮长期用药可能加重IR 及患者脂代谢紊乱［9］，故加用胰岛素增敏剂联合干预纠正IR 以提高胰岛素敏感性。二甲双胍为胰岛素增敏药物，降糖作用明显［10］。本研究中探讨了二甲双胍联合醋酸环丙孕酮治疗PCOS对脂质代谢、性激素及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的改善效应，为胰岛素增敏剂用于PCOS 治疗提供临床证据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：已婚；年龄大于20 岁；符合中华医学会妇产科学会通过的PCOS 诊断及治疗专家共识中PCOS诊断条件［11］；稀发排卵或无排卵，有高雄激素表现，超声提示多囊卵巢，单侧或双侧卵巢小卵泡发育超过12 个月，单个直径约为2 ～10 mm 或卵巢体积超过10 mL；经证实输卵管通畅，无宫腔病变；病例资料完备。

排除标准：分泌性激素肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等其他病因所致高雄性激素水平；卵巢早衰、闭经、甲状腺功能异常或高泌乳素血症等所致排卵障碍；近期有性激素药物应用史；严重心、肝、肾、肺功能障碍；严重糖尿病；全身恶性肿瘤；过敏体质。

病例选择与分组：选取医院门诊2016 年1 月至2019 年2 月收治的接受醋酸环丙孕酮及其联合二甲双胍治疗的患者100 例，按治疗方式的不同分为A 组（41 例）和 B 组（59 例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

A 组患者自月经期或黄体酮撤退性出血第5 日开始服用醋酸环丙孕酮片（湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字 H20056637，规格为每片50 mg），1 次 1 片，连服3 周后停药1 周，以此为1 个周期，连续用药3 个周期。B 组患者在此基础上加用盐酸二甲双胍肠溶片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H20050699，规格为每片 0.5 g）治疗，初始剂量为 0.5 g / d，晚餐后服用，随后每周增加0.5 g，最大日剂量不超过2.0 g，根据血糖及病情调整用量，连续用药12 周。治疗12 周后，两组停药，行排卵诱导治疗，自第4 个月经周期第5 日开始，肌肉注射促性腺激素（75 ～150 U）低剂量渐进性增量方式诱导排卵，阴道彩超监测卵泡生长情况，优势卵泡直径约为19 ～21 mm 时肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（5 000 ～10 000 U），继续监测排卵情况。

1.3 观察指标

脂质代谢：分别于治疗前、治疗12 周采集患者的外周静脉血，采用免疫比浊法测定 ApoA1，ApoB，ApoE 水平，试剂盒购自美国雅培公司，严格按试剂使用说明操作，并计算ApoB / ApoA1 比值。

性激素：分别于治疗前、治疗12 周月经期或撤退性出血第2 日至第5 日采集空腹外周静脉血3 mL 检测性激素水平，采用化学发光法测定促卵泡生成素（FSH）、黄体生成激素（LH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）水平，化学发光仪购自美国雅培公司，并使用配套试剂。

IR 情况：分别于治疗前、治疗12 周行口服葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验，禁食10 h 后，服无水葡萄糖溶液，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FBG）水平、放射免疫法测定空腹胰岛素（FINS）水平，参照胰岛素稳态模型（HOMA）［12］计算胰岛素敏感指 数 （ISI）及 HOMA -IR，ISI =1 / （FBG × FINS），HOMA -IR =FINS × FBG /22.5。

排卵及卵巢形态：治疗前、治疗12 周月经或撤退性出血第2 日至第5 日经阴超监测卵泡生长情况，优势卵泡直径不小于16 mm 视为可能排卵，记录卵泡数及排卵率。观察卵巢形态，取卵巢最大切面，勾画卵巢及间质范围，自动计算卵巢间质面积（SA）、卵巢总面积（TA）及两者比值（SA / TA）。

安全性：统计患者用药期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。计数资料以构成比（%）表示，组间差异对比用 χ2或 Fisher 确切概率分析；计量资料均经检验满足正态性与方差齐性要求，以表示，行 t 检验。P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表6。

3 讨论

PCOS 存在异质性，其发病机制尚未完全明确，PCOS 血脂异常与生殖功能异常密切相关［13］。朱亚莉等［14］发现，合并代谢综合征的PCOS 患者三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平远高于正常人，且伴ApoB/ApoA1 调节紊乱。本研究结果显示，治疗前，PCOS 患者ApoA1，ApoB/ApoA1，ApoE 均异常升高，ApoB 水平异常降低，提示PCOS 伴明显脂质代谢紊乱现象，与文献［14］的研究结果一致，推测血脂异常可能参与PCOS 代谢紊乱过程。最新研究显示，PCOS 常伴IR，伴不同程度糖代谢紊乱，且伴IR 的PCOS 病例常有较高的心血管病、糖尿病发病风险［15］。PCOS 生殖障碍与 IR 密切关联，IR 引起胰岛素异常上升，诱发高胰岛素血症，导致卵泡膜细胞增厚，抑制卵泡排出［16］。持续异常高胰岛素水平影响机体肝脏性激素结合球蛋白生成，造成游离雄激素水平升高，促进卵泡膜细胞雄激素合成，诱导高雄激素血症［17］。而高雄激素经外周脂肪作用转化为雌酮，引起机体雌激素水平异常上调，刺激LH 分泌，进一步影响卵泡发育，表现为排卵障碍。本研究结果显示，PCOS患者治疗前性激素水平LH 及T 水平均异常升高，E2水平异常降低，同时伴糖代谢异常，呈明显IR 表现，胰岛素敏感性降低，FINS 和FBG 水平升高，卵泡数异常增多，与文献［16-17］的研究结果一致。上述因子水平高于正常同龄女性。分析IR 可能为PCOS 代谢异常的关键机制，主要原因：1）IR 影响PCOS 胰岛素肝脏、脂肪、肌肉组织葡萄糖利用及转运，影响脂质降解障碍，且持续增高胰岛素，可与垂体周围相关受体结合，进一步促进LH生成，强化卵泡内膜17-羟化酶作用，促成雄激素合成；同时，刺激卵巢、肾上腺素雄激素合成，加重IR［18］；2）持续异常高雄激素水平抑制卵泡成熟，造成下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍，导致优势卵泡缺乏，影响受孕。

表2 两组患者脂质代谢指标比较（）

表2 两组患者脂质代谢指标比较（）

组别ApoA1（g/L） ApoB（g/L） ApoE（mg/dL） ApoB/ApoA1 A 组（n=41）B 组（n=59）t 值P 值治疗前1.13 ± 0.22 1.15 ± 0.21 0.459 0.647治疗 12 周1.11 ± 0.15 0.89 ± 0.11 8.463＜ 0.001治疗 12 周1.10 ± 0.25 0.67 ± 0.16 10.488＜ 0.001治疗前0.99 ± 0.21 1.00 ± 0.23 0.221 0.825治疗 12 周1.01 ± 0.12 1.32 ± 0.14 11.533＜ 0.001治疗前4.12 ± 1.01 4.09 ± 0.97 0.150 0.881治疗12 周4.06 ± 0.97 3.56 ± 0.71 2.977 0.004治疗前1.14 ±0.13 1.15 ±0.15 0.346 0.730

表3 两组患者性激素水平比较（）

表3 两组患者性激素水平比较（）

组别A 组（n=41）B 组（n=59）t 值P 值FSH（U/L） LH（U/L） T（nmol/L） E2（pmol/L）治疗前6.95 ± 1.66 6.98 ± 1.73 0.086 0.931治疗 12 周6.57 ± 2.01 6.49 ± 1.87 0.204 0.838治疗前5.51 ± 1.23 5.53 ± 1.19 0.081 0.935治疗前13.76 ± 4.65 13.82 ± 4.83 0.062 0.950治疗 12 周8.78 ± 0.91 7.37 ± 0.62 9.221＜ 0.001治疗12 周2.53 ± 0.67 1.26 ± 0.42 11.646＜ 0.001治疗前126.75 ± 14.14 129.52 ± 13.65 0.983 0.327治疗 12 周141.65 ± 9.25 135.26 ± 7.52 3.800＜ 0.001

表4 两组患者胰岛素抵抗情况比较（）

表4 两组患者胰岛素抵抗情况比较（）

组别A 组（n=41）B 组（n=59）t 值P 值FBG（mmol/L） FINS（mU/L） ISI HOMA-IR治疗前5.61 ± 0.54 5.63 ± 0.61 0.168 0.866治疗 12 周5.51 ± 0.45 4.75 ± 0.36 9.363＜ 0.001治疗 12 周12.76 ± 2.01 10.42 ± 2.26 5.324＜ 0.001治疗 12 周0.47 ± 0.12 0.61 ± 0.13 5.464＜ 0.001治疗前12.79 ± 1.45 12.83 ± 1.39 0.139 0.889治疗前0.03 ± 0.02 0.04 ± 0.03 1.864 0.065治疗12 周0.04 ± 0.02 0.05 ± 0.01 3.297 0.001治疗前3.12 ±0.52 3.15 ±0.57 0.268 0.789

表5 两组患者排卵及卵巢形态学参数比较（）

表5 两组患者排卵及卵巢形态学参数比较（）

卵泡数（个） SA（cm2） TA（cm2） SA/TA 排卵［例（% ）］组别A 组（n=41）B 组（n=59）t/ χ2 值治疗 12 周9.31 ±0.76 7.85 ±1.47 5.834＜ 0.001治疗 12 周25（60.98）47（79.66）4.189 0.040治疗前10.61 ±0.53 10.65 ±0.57 0.355 0.723治疗前2.01 ±0.43 2.03 ±0.46 0.219 0.826治疗 12 周1.91 ±0.31 1.66 ±0.26 4.368＜ 0.001治疗前5.29 ±0.63 5.32 ±0.68 0.223 0.823治疗12 周5.16 ±0.71 4.53 ±0.25 6.289＜ 0.001治疗前0.39 ±0.09 0.38 ±0.11 0.481 0.631治疗 12 周0.37 ±0.03 0.36 ±0.01 2.381 0.019治疗前11（26.83）13（22.03）0.305 0.581 P 值

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

临床治疗中必须重视PCOS 脂代谢紊乱、高雄性激素水平及IR 的纠正。二甲双胍、噻唑烷二酮类药物均为常用降胰岛素药物，但二甲双胍相较传统噻唑烷二酮类药物耐受性更高，不良反应更少。其可通过抑制肝糖原异生及输出，强化外周组织对葡萄糖的利用率，提升胰岛素的敏感性，进而改善机体IR［19］。二甲双胍可抑制细胞色素P450 活性，抑制雄激素合成效应［20］。醋酸环丙孕酮系人工合成类17-孕酮衍生物，通过负调控作用影响垂体释放促性腺激素，减少雄激素及LH 分泌；同时可抑制5α-还原酶活化，抑制睾酮释放；炔雌醇可抑制细胞色素P450 活性，提升性激素结合蛋白浓度，抑制游离T 释放［21］。醋酸环丙孕酮存在一定的糖皮质激素激动作用，对肾上腺皮质激素活性存在抑制效应，可减少肾上腺雄激素释放［22］。已证实醋酸环丙孕酮治疗PCOS 疗效优于妈富隆等其他类型避孕药物［23］。本研究结果显示，B 组患者脂代谢紊乱改善情况优于A 组，治疗 12 周后的 ApoA1，ApoB/ApoA1，ApoE 均较 A 组低，ApoB 上升，而A 组无明显改变，推测二甲双胍存在一定的调脂作用。分析可能与二甲双胍可通过激活磷酸腺苷活化蛋白激酶途径，调节能量代谢，抑制PCOS 脂肪合成，诱导脂质氧化，提升周围组织对葡萄糖摄取率作用，减轻肝脏糖原异生，提高胰岛素敏感性，提升脂肪组织、肌肉组织及胰岛素受体络氨酸激酶活性，改善机体脂质紊乱有关。本研究中，发现B 组患者性激素水平改善情况优于A 组，突出表现为LH 和T 水平降低，E2水平上升，同时 FBG，FINS，HOMA-IR 均下降，ISI 上升，表明联合治疗有助于调节PCOS 性激素水平，改善IR现象。二甲双胍可作用于胰岛素靶组织肝细胞、平滑肌细胞及脂肪细胞，提升以上组织对胰岛素的敏感性，降低LH 和胰岛素水平，抑制T 合成；二甲双胍直接作用于卵巢，抑制雄激素合成所需细胞色素羟化酶活性，降低雄激素表达；醋酸环丙孕酮与胰岛素增敏剂二甲双胍联合应用可抑制垂体释放LH，降低卵巢源性雄激素生成，减少游离T，改善内分泌环境，促进卵巢微环境恢复，有助于排卵，改善生殖障碍［24］。

本研究结果还显示，B 组患者干预12 周后排卵情况改善，卵泡数、SA、TA、SA/TA 比值均较 A 组低，卵巢形态改善，体积缩小。两者药物联合应用可恢复内分泌调节轴功能，减少其对排卵的干扰，有助于促排药物发挥作用，利于优质卵泡生成，抑制高雄激素、高LH 及高胰岛素水平所致卵泡膜间质细胞增生，改善卵巢微环境，促进排卵及受孕。两组患者治疗期间均未发生严重不良反应，前期不良事件以胃肠道反应、疲劳为主，停药后可改善，表明联合应用安全性好。

综上所述，采用二甲双胍联合醋酸环丙孕酮治疗PCOS，可改善脂质代谢紊乱，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，降低雄激素水平，纠正性激素紊乱，改善卵巢微环境，促进排卵，改善生殖功能。