新型冠状病毒感染对心血管系统的损伤作用及其机制研究进展

王倩文，王晞，王龙

1武汉大学人民医院，武汉 430060 2武汉大学心血管病研究所

2019年12月，一种新型冠状病毒引起的肺炎首先在湖北省武汉市爆发，并在全球范围内迅速蔓延。这种新型肺炎的病原体最初被称为2019年新型冠状病毒2[2019 novel coronavirus， (2019-nCoV)2]，但随后被世界卫生组织正式命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。引起COVID-19的SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒。冠状病毒是一种主要针对人类呼吸系统的病原体，主要传播方式为直接接触或受感染者咳嗽或喷嚏导致的飞沫传播，其暴发常导致严重的公共卫生事件，如严重急性呼吸道综合征(Severe Acute Respiratory Syndromes, SARS)以及中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。值得注意的是，测序结果显示SARS-CoV-2为β属的冠状病毒，与蝙蝠SARS样冠状病毒有89%的序列同源性，与2003年导致SARS的SARS-CoV有82%的同源性，而与MERS-CoV的基因相似度较低(约50%)[3]。2020年3月11日，世界卫生组织(WHO)已宣布新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019 ，COVID-19)为大流行。虽然COVID-19的临床表现以呼吸道症状为主，但部分患者存在严重的心血管损伤，伴有心血管损伤的COVID-19患者在有症状感染患者中占极大比例，其病死率可能高出普通COVID-19患者的5～10倍[2]。因此，了解SARS-CoV-2对人体心血管系统的损害及其潜在作用机制，有利于科学、有效地治疗COVID-19，进一步降低病死率。2020年3～5月，我们观察了SARS-CoV-2对COVID-19 患者心血管系统的损伤作用，并分析其可能作用机制，旨在引起学界对COVID-19的心血管损害的重视，同时为COVID-19合并心血管损伤患者的治疗提供理论依据。

1 新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019 ，COVID-19)

1.1 COVID-19的临床特点 COVID-19的主要临床症状为发热、咳嗽及疲乏感，其他症状包括肌肉疼痛、厌食、腹泻、鼻塞、呼吸困难和头痛等。在一项纳入1 099例确诊COVID-19患者的大型研究中，年龄中位数为47岁，最常见的临床症状是发热(88.7%)和咳嗽(67.8%)，腹泻发生率为3.8%。入院的COVID-19患者中，淋巴细胞减少(83.2%)、血小板减少(36.2%)、白细胞减少(33.7%)的发生率较高[4]，感染后5.2天或14天内可出现以上症状。从出现症状到死亡，病程6～41天，中位数14天[5]，病程长短主要取决于患者的年龄和免疫系统的状况。

目前，诊断COVID-19主要是通过实时荧光RT-PCR病原学检测、血清学检查以及胸部影像学检查。其中，胸部计算机断层扫描已广泛用于进一步评估患者病情。至少85%的患者在最初的胸部计算机断层扫描中出现异常，75%的患者双侧肺运动异常，最常表现为胸膜下和周围区域毛玻璃样阴影和实变[6]。此外，研究[7]发现，无症状和有症状COVID-19患者中检测到的SARS-CoV-2病毒载量相似，临床症状出现后SARS-CoV-2病毒载量升高，其中鼻病毒载量高于喉病毒载量。这表明SARS-CoV-2极易在人群中广泛传播，增加了COVID-19的防控难度。

1.2 COVID-19患者死亡危险因素 研究[8]发现，COVID-19危重症患者中28天病死率率高达61.5%，患者平均年龄为59.7岁，其中有心血管基础疾病的患者预后较差。所以患有心血管疾病等合并症以及高龄(年龄>65岁)可能是与COVID-19患者死亡相关的临床危险因素。

研究[8]在比较了COVID-19幸存者(n=20)与COVID-19死亡患者(n=32)的临床资料后发现，COVID-19死亡患者并发症的发生率显著升高(20%vs53%)。在实验室确诊的COVID-19病例中，伴有任何共病症状的患者的临床预后均较差，提示并发症与较差的临床结果可能相关。并发症在近一半的COVID-19患者中出现,以高血压是最常见,其次是心血管疾病和糖尿病[9]。分析了中国大陆1 590例确诊COVID-19患者的临床资料后结果显示，130例(8.2%)患者存在两种或两种以上的并发症，其中高血压为16.9%，糖尿病为8.2%[10]。在另一项纳入1 558例COVID-19患者的荟萃分析中，高血压、糖尿病以及心血管疾病是与COVID19患者相关的独立危险因素[11]。

COVID-19确诊患者中50～59岁患者病死率为1.3%，60～69岁患者病死率为3.6%，70～ 79岁患者病死率为8%，≥80岁患者病死率为14.8%[12]。多数COVID-19死亡病例为老年和合并疾病患者。对191名COVID-19患者进行多变量逻辑回归分许发现，随年龄增长，患者住院病死率增加，提示高龄(年龄大>65岁)是潜在的COVID-19死亡危险因素[9]。比较老年与中青年患者的临床特征后发现，老年组PSI(Pneumonia Severity Index)评分高于中青年组，其中PSI Ⅳ级和Ⅴ级患者在老年组中的比例明显高于中青年组，且老年组多叶受累比例高于中青年组。而且老年组淋巴细胞比例明显低于中青年组。同样，利托那韦片、中药、氧疗以及机械通气等常规治疗措施在老年组和中青年组中的差异有统计学意义[13]。这种合并多种疾病的可能性以及高龄本身均提示老年COVID-19患者更有可能发展为危重病例。因此，高龄是COVID-19的危险因素之一。

2 SARS-CoV-2感染对心血管系统的损伤作用

高龄和患有心血管疾病等并发症是COVID-19患病及预后不良的高危因素。有大量数据[14]提示，心血管疾病患者更易感染SARS-CoV-2。在中国44 672例确诊病例中，14.2%报告有心血管疾病，12.8%有高血压。在另外一项研究[15]中，40%的COVID-19患者有潜在的心血管疾病。值得注意的是，COVID-19不仅会加重患者原有心血管疾病病情，还可能发展为新的心血管合并症，如心力衰竭、心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常等。

3.1 急性心肌损伤 MERS-CoV与心肌损伤有关，可引起肌钙蛋白升高[16]。SARS-CoV-2与MERS-CoV致病性类似，均有可能损伤心肌。对SARS-CoV-2损伤心肌的最早报道之一是一项纳入中国武汉41例COVID-19患者的研究[17]，5例(12%)患者的肌钙蛋白Ⅰ高敏感性超过28 pg/mL的阈值。后续研究发现，COVID-19住院患者中有71.7%的心肌损伤可能与肌钙蛋白水平升高有关，其中重症监护病房(ICU)的患者中有22.31%的心肌损伤可能与肌钙蛋白水平升高有关[1,9]。升高的肌钙蛋白可能增加COVID-19患者不良预后的风险。此外，在ICU治疗的患者心肌损伤的生物标志物水平明显高于未在ICU治疗的患者，提示危重患者常存在急性心肌损伤的并发症。同样，部分COVID-19患者尸检发现心肌细胞具有高病毒载量和单核细胞浸润[18]。事实上，多达7%的COVID-19相关死亡是由心肌炎[19]引起的。并且中国国家卫生健康委员会报道在死于COVID-19的患者中，11.8%没有心血管疾病的患者有实质性的心脏损伤，其住院期间cTnI水平升高或心脏骤停。

此外，急性心力衰竭也是SARS-CoV-2感染的主要表现之一。有研究发现，23%的COVID-19患者在首次发病时可能出现急性心力衰竭，并可能增加死亡风险。但在心力衰竭患者中，近一半并没有已知的高血压或心血管疾病病史[20]。另外，超过7%的COVID-19患者的临床症状是心悸[18]，7%的住院患者和44%的ICU患者存在心律失常[1]。其中以窦性心动过速最为常见，这可能与患者体内存在缺氧和炎症反应高度激活相关。心律失常可能引起动脉粥样硬化斑块破裂脱落并加重心肌缺氧，造成急性心肌梗死，恶化基础心血管疾病病情。因此，充分认知并重视COVID-19潜在的心功能障碍，有助于提升患者存活率并改善预后。

3.2 慢性心肌损伤 首先，COVID-19患者发生静脉血栓栓塞的风险增加。大量数据分析结果[21]报道，COVID-19患者存在明显的凝血途径异常。一项针对25例COVID-19患者的研究[22]发现，所有患者的D-二聚体均升高，其中10例患者经ct肺血管造影诊断为肺栓塞。而且肺动脉栓塞程度>1 μg /mL与住院期间的死亡风险增加有关[12]。

其次，许多治疗COVID-19的药物可能影响心血管系统。如洛必那韦/利托那韦可能导致QT和PR间期延长，还会影响抗凝药物、抗血小板药物和他汀类药物等心血管药。氯喹和羟基氯喹影响细胞内pH值，可导致电解质异常、心脏毒性和延长QT间期;它们也可能与抗心律失常药物相互作用。甲基强的松龙可导致电解质紊乱、液体潴留和高血压。考虑药物间的相互作用，选择合适的治疗药物对于有心血管基础疾病的患者至关重要。

此外，研究人员对25名SARS-CoV治愈患者进行了12年的随访调查后发现，68%的患者有高脂血症，44%的患者有心血管系统异常，60%的患者有糖代谢紊乱[23]。代谢组学分析显示，有SARS-CoV感染史的患者脂质代谢异常。与正常组相比，血清中游离脂肪酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的浓度均显著升高[24]。鉴于SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相似的结构，这种新型病毒也可能对心血管系统造成慢性损伤，因此有COVID-19病史的患者应注意心血管保护。

3 SARS-CoV-2感染在心血管系统损伤中的具体作用机制

目前，COVID-19确切的病理生理机制尚不明确。但分析SARS-CoV-2病毒结构发现，SARS-CoV-2可借助于血管紧张素转换酶2(ACE2)完成细胞内化，因此COVID-19损伤心血管系统的潜在机制可能包括通过ACE2受体直接损伤心肌细胞。另有研究表明COVID-19疾病的严重程度与促炎细胞因子和免疫细胞亚群的水平存在显著的相关性[24]。免疫炎症反应可直接与动脉粥样硬化斑块的形成和破裂,加速动脉粥样硬化,损伤心血管系统，导致和恶化心肌梗死等心血管疾病，这提示免疫系统失调以及全身炎症反应也可能是SARS-CoV-2损伤心血管系统的潜在机制之一。

3.1 ACE2受体 SARS-CoV-2受体结合基因区域的结构与SARS-CoV高度相似，两者均借助ACE2进入细胞[25]。ACE2是肾素-血管紧张素系统(RAS)的负调节因子，主要表达于心脏、肾脏和气道上皮细胞。因此，SARS-CoV-2可能通过ACE2影响心血管系统。首先，ACE2通过将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素1-7，对抗血管紧张素II的血管收缩作用，参与心脏功能和高血压等疾病的发生发展。更重要的是，ACE2在心肌恢复中起重要作用。心血管系统中ACE2表达的减少也可能促进内皮功能障碍和炎症，加重现有的动脉粥样硬化。此外，ACE2抑制剂广泛用于心血管疾病的治疗。一项研究[26]显示，与未治疗组相比，ACE抑制剂/ARB治疗组患者小肠中的ACE2基因表达增加。一些动物研究[27]同样发现暴露于ACE抑制剂或ARBs后体内ACE2的表达增加，SARS-CoV-2与ACE2结合后导致ACE2下调，进而打破体内平衡，导致过度产生血管紧张素Ⅱ。降低的ACE2和过量的血管紧张素Ⅱ不仅无法保护心肌，还可能加重心脏负荷，损伤心肌。其次，ACE2在肾小管上皮组织中高度表达，其减少可能导致钠运输的改变，导致血容量和血压的增加，加重心脏前负荷[28]。同样，在心脑血管中心丢失ACE2可能损害自主神经系统调节血压和潜在的呼吸功能[29]。脑干中ACE2的丢失可能促进交感神经活跃、压力反射改变和高血压恶化等[30]。

3.2 免疫炎症反应 机体免疫系统对控制病毒复制、限制病毒传播、抑制炎症和清除感染细胞至关重要。而病毒引起的组织损伤可通过免疫应答诱导促炎细胞因子的产生，促炎巨噬细胞和粒细胞的聚集，导致细胞因子风暴，激活的炎症反应可能增加动脉僵硬度及诱发动脉粥样硬化等，从而损伤心血管系统[31]。研究[32]证实在COVID-19疾病的不同阶段，患者具有不同的细胞因子水平，且COVID-19的严重程度与促炎细胞因子和免疫细胞亚群的水平相关。白细胞介素6(IL6)是炎症的重要标志。研究[33]发现，重度COVID-19患者的血清IL-6水平明显高于非重度患者，且IL-6的平均水平升高与患者病死率升高相关。更重要的是，淋巴细胞、T细胞和B细胞的下降被认为是不良治疗效果的预测因子[34]。

综上所述，合并症(高血压及心血管疾病)、高龄(年龄>65岁)是COVID-19患病及预后不良的高危因素。SARS-CoV-2感染可导致患者出现急、慢性心肌损伤，COVID-19损伤心血管系统的潜在机制可能包括通过ACE2受体直接损伤心肌细胞,免疫系统失调以及全身炎症反应也可能是SARS-CoV-2损伤心血管系统的潜在机制之一。