结核性脑膜炎相关脑血管病发病机制、诊断及治疗研究进展

曹萱，李晋芳

重庆医科大学第二附属医院，重庆 400010

结核是感染性疾病中病死率第一的疾病，根据世界卫生组织的报告，2018年全球大约有1000万人患结核病，中国占其中的9%，在艾滋共病及多重耐药结核的负担均位于全球前5位[1]。虽然结核性脑膜炎仅占所有结核病例的1%，但相关的脑血管损害是结核性脑膜炎最为严重的并发症，往往会带来不可逆的脑组织损伤，给患者留下严重后遗症[2]。脑血管病在结核性脑膜炎患者中发生率约6%-47%，大部分为脑梗死，约1%表现为脑出血、蛛网膜下腔出血，活检证实的颅内血管病变高达80%[3]。在患病人群的分布上可覆盖婴幼儿、青年至老年患者，是结核高发地区青年卒中不可忽视的病因之一[4, 5]。近年来随着分子生物学的发展及新的影像技术的运用，结核性脑膜炎相关脑血管损害的分子生物学发病机制、影像学上的血管病变形式以及以宿主导向为基础的辅助皮质类固醇和阿司匹林治疗等方面不断有新的认识及发现，现就结核性脑膜炎相关脑血管病的发病机制、临床表现、影像特点及治疗等方面的研究进展情况综述如下。

1 结核性脑膜炎相关脑血管病的发病机制

结核性脑膜炎的发病过程中，结核分支杆菌从原发感染灶播散至大脑，并且能够穿越血脑屏障和血脑脊液屏障主要通过两种方式：一种是通过各种毒力因子入侵和迁移至脑血管内皮细胞，另一种是被受感染的巨噬细胞和中性粒细胞携带进入中枢神经系统。这两种途径均会诱发一系列脑血管的病理改变和免疫反应。

1.1 病理机制 结核性脑膜炎引起的脑血管病理改变包括炎性浸润、增生和坏死。血管炎性浸润最初被认为是血液系统对结核杆菌侵入的直接反应，而Rich 和McCordock在1933年通过尸检和动物实验证实了这种炎症通常由动脉外膜向内蔓延，认为血管炎由结核渗出物浸润引起，血管受影响最严重的分支位于渗出物最多的大脑中动脉区和侧裂池。炎症最易累及血管外膜及内膜层，显微镜下血管外膜可见有大量渗出物、结核结节、干酪样坏死甚至结核菌，严重病例中有部分表现为全动脉炎和动脉周围炎[6]。增生多伴随炎症浸润或在之后出现，目前认为是中膜平滑肌细胞增殖和迁移，以及细胞外基质蛋白修饰的结果，显微镜下见内膜的萎缩、外膜纤维化和血管内壁弹力纤维丢失、断裂[7]。不断的增生可能导致动脉粥样硬化、血管狭窄甚至闭塞，是慢性结核性脑膜炎患者常见的重要血管并发症。而结核性脑膜炎患者的血管壁坏死为纤维蛋白样坏死，是一种非特异性的血管损伤，也常出现在恶性高血压患者中，主要影响动脉的内膜和中膜，也可引起广泛性全层的坏死[8]。这三种病理改变往往在结核性脑膜炎中共同作用，其出现频率可以一定程度上反映疾病进程。随着渗出物的增多，最初的浸润性病变在2～3周后逐渐演变为增殖为主病变，形成增生性内膜炎。另外，血管痉挛也在结核性脑膜炎的患者中被观察到，可能对介导缺血性脑损伤有重要作用[9]。

在结核性脑膜炎病程早期，脑梗死继发于血管痉挛和血管炎，后期则是内膜增生的结果，而血栓形成的机制一直存在争议。研究[7]发现，结核性脑膜炎患者尸检中很少找到颅内动脉血栓，在与梗死灶相匹配的血管区域发现组织血栓更是非常罕见，另外一些研究者认为血栓形成在结核性脑膜炎中相当常见，通常与血管炎有关，但似乎更易形成静脉血栓[10]。目前认为在血管痉挛、内膜增生或血栓形成的基础上出现了血流动力学低灌注是结核性脑膜炎相关脑梗死的成因。而结核性脑膜炎相关出血性病变较少，目前的一些病例报告发现病理改变主要归因于血管壁纤维蛋白样坏死、血栓性静脉炎以及较罕见的动脉瘤样扩张、结核性动脉瘤破裂[11]。

1.2 分子生物学机制 免疫反应诱发的多种促炎(血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α、白介素类)、抗炎细胞因子(转化生长因子)的高表达可能在结核性脑膜炎发病中起重要作用，较旺盛的细胞因子反应提示结核性脑膜炎的不良预后[12]。目前已发现的多种复合物均与脑血管损害相关。

1.2.1 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是一种分子量约46kDa的同型二聚体糖蛋白，可增加血管通透性和诱导血管生成，与缺血、创伤、肿瘤和脑膜炎导致的脑水肿、血脑屏障破坏密切相关。血管内皮生长因子在结核性脑膜炎患者脑脊液中浓度高于其他类型脑膜炎，定位于微血管和血管周围细胞中，但其水平与脑梗死关系尚不明确[13]。

1.2.2 肿瘤坏死因子α(TNF-α) TNF-α的产生可能诱导VEGF，其血管毒性作用归因于促进血栓形成作用、脑血流量减少及一氧化氮和自由基的产生，结核性脑膜炎中沙利度胺治疗的有益作用可能是由抑制TNF-a介导的[14]。

1.2.3 转化生长因子β(TGF-β) TGF-β属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族的一种，在中枢神经系统中由星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞分泌，由于其免疫抑制和抗炎特性以及重塑细胞外基质的能力而具有神经保护作用。有研究提示结核性脑膜炎患者TGF-β水平较健康对照组明显增高，并持续至3月后，这种升高与脑梗死密切相关，但TGF-β水平与临床严重程度或脑卒中亚型的关联仍不明确[15]。

1.2.4 白细胞介素(IL) IL作为人体内具有重要调节作用的细胞因子，在传递信息、激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。在结核性脑膜炎的初期即有IL1-β、IL-6、IL-8和IL-10的表达，予以抗结核治疗后其水平显著下降，但与结核性脑膜炎的分期及其预后无关，其中IL6被认为是唯一的与结核性脑膜炎进展独立相关的炎症参数[16]。目前已证实结核性脑膜炎并发的脑梗死与脑脊液中和IL1-β、IL-4、 IL-8和IL-10的浓度增加有关[12]。

1.2.5 基质金属蛋白酶-9(MMPs-9) MMPs-9是可降解细胞外基质的含锌酶家族的一员，由TNF-α诱导巨噬细胞和单核细胞分泌。它定位于坏死的脑膜血管，也与结核性脑膜炎中血脑屏障的破裂有关。目前研究发现脑脊液MMP-9浓度升高与结核性脑膜炎局灶性神经功能缺损和死亡有关，其浓度也与脑脊液乳酸水平相关，可能反映结核性脑膜炎的血管受累和脑缺血情况[17]。

1.2.6 凝血相关因子 结核性脑膜炎患者呈高凝状态，机体内存在抗凝剂减少(蛋白质S)和凝血因子(Ⅷ因子)的增加，纤溶酶原激活物抑制剂-1和正常组织纤溶酶原激活物的升高表明纤溶困难，在三期患者中较二期更明显，凝血、抗血栓、纤溶、血小板和血管内皮功能的这些变化可能导致血栓形成和脑梗死风险增加[18]。

2 结核性脑膜炎相关脑血管病的诊断

2.1 临床症状 结核性脑膜炎缺乏特异性临床表现，一篇纳入了32项临床研究，共计5023例结核性脑膜炎患者的荟萃分析提示结核性脑膜炎最常见的症状是发热(86.3%)和头痛(78.8%)，其次为意识改变(60.8%)和呕吐(59.0%)，最常见的体征是颈阻(71.5%)，其次是颅神经麻痹(28.2%)和肢体无力(23.1%)[19]。在伴发缺血性卒中患者中，最常见的局灶性神经功能缺损为单瘫和偏瘫，其次为感觉障碍和失语、颅神经麻痹、不同程度的意识障碍、癫痫，共济失调、视野缺损、饮水呛咳等后循环梗死表现相对较少[20, 21]。另外一些病例系列中提及不自主运动、下丘脑功能障碍[6]。

血管炎引起的结核性脑膜炎患者的局灶性神经功能缺损通常呈隐匿性发展，短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺损以及典型的动脉粥样硬化血栓形成引起的急进性的脑卒中在结核性脑膜炎患者中很少见。脑卒中发生与结核性脑膜炎持续时间密切相关，一般脑血管病出现局灶神经功能缺损的表现多于起病7～14天以后，更常发生在病程较长的患者中[22]。临床表现的类型可反映结核性脑膜炎的持续时间，早期常见小血管闭塞引起的单瘫，双侧大脑中动脉或大脑前动脉区域梗死引起的四肢瘫是晚期疾病的特征，而偏瘫既可以出现在起病时也可以出现在后期。即使开始抗结核治疗的数周内，脑梗死仍继续发展，不仅发生在抗结核治疗早期，而且在治疗后期也有报道[23]。与未治疗的患者相比，接受抗结核治疗的患者脑梗死的比例增加可能是由于生命和疾病病程的延长。

出血性卒中如脑出血及蛛网膜下腔出血在结核性脑膜炎中较少见，根据不同病例报告提示最常见的临床表现为头痛、呕吐、发热、恶心、意识障碍、抽搐、脑膜刺激征等[24]。

2.2 影像学诊断 脑血管造影是最早发现结核性脑膜炎相关脑血管损害的影像学检查，但由于其有创性在临床应用中受到限制。计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)和磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技术的出现帮助临床医生更直观地看到结核性脑膜炎相关脑血管病的颅内病灶表现。近年来一些显示血管狭窄或脑灌注受损的新的成像方式包括高分辨率血管壁磁共振成像(High-Resolution Vessel Wall Imaging，HR-VWI)、经颅多普勒超声(Transcranial Doppler，TCD)和单光子发射计算体层摄影(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)。下面总结了结核性脑膜炎相关脑血管病的影像学特征及不同影像技术的诊断价值。

2.2.1 脑血管造影特征 目前造影技术主要包括数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)、CT血管造影(CT angiography，CTA)、磁共振血管成像(MR angiography，MRA)。脑血管造影的典型表现是颈内动脉床突上段、大脑前及大脑中动脉近端明显的节段性狭窄和不规则的串珠状外观[21]。Lehrer早在1966年曾提出结核性脑膜炎患者脑血管造影的经典三联征：①颈内动脉的床突上段狭窄；②广泛扩张的胼胝体周围动脉或连接丘脑纹状体的静脉的向外弯曲；③大脑中动脉循环延迟，缺乏侧支循环和早期引流静脉。这些征象通常提示脑室扩张，结核性动脉炎所致颈动脉和大脑中脉的收缩。但这种表现并非出现在全部结核性脑膜炎患者中，在一项结核性脑膜炎血管造影的前瞻性研究中，57%的患者血管造影正常，29%的患者提示脑积水伴造影剂通过时间延迟，只有14%的患者有颈内动脉床突上段狭窄[7]。CTA的研究提示，70.20%的结核性脑膜炎患者存在颅内动脉狭窄和闭塞，主要累及前循环，27%累及后循环，在后循环中脑后动脉最常受累[21]。而MRA异常发生在42.3%～50.7%的结核性脑膜炎患者中，与脑梗死的出现相关，最常见的MRA异常部位是大脑中动脉，其次是大脑后动脉、颈内动脉、大脑前动脉和基底动脉，约1/4的患者前循环和后循环均出现MRA异常[25]。但这些血管造影的表现并非结核性脑膜炎的独有特征，也存在于蛛网膜下腔出血、高血压合并动脉粥样硬化、化脓性脑膜炎和真菌性脑膜炎的患者中。既往关于结核病相关的颅内静脉造影研究相对较少，近年来随着磁共振静脉成像技术(MR venography，MRV)的应用，结核性脑膜炎患者静脉系统病变被逐渐关注。Kalita的一项小规模研究[26]在MRV上未发现任何结核性脑膜炎患者静脉血栓形成的证据，而Bansod等[27]对107例结核性脑膜炎患者进行的一项前瞻性观察研究发现，约11%的结核性脑膜炎患者MRV提示静脉窦血栓形成，上矢状窦最易受累，但这种异常与不良预后无关。两者均发现了超过50%的结核性脑膜炎患者伴有静脉窦的正常解剖学变异，特别是横窦发育不良。

2.2.2 脑CT和MRI影像特征 头部CT提示10%～36%患者发生脑梗死，主要发生在结核性脑膜炎三期的患者中[21]。不同于动脉粥样硬化性脑梗死，结核性脑膜炎患者脑梗死病灶多呈双侧对称分布或累及多血管区域，最常见的部位在基底节区。Hsieh等[28]比较了14例结核性脑膜炎患者及173例非炎性缺血性脑卒中患者的头部CT，将内侧纹状体、丘脑管状动脉和丘脑穿孔状动脉供应的区域定义为“结核区”，包括尾状核头部、丘脑前部、内囊的前肢和膝部；而由外侧豆纹动脉、脉络膜前动脉和丘脑膝状体动脉供应的区域为“缺血区”，也就是内囊的豆状核、后外侧丘脑和内囊后肢，他们发现结核性脑膜炎患者75%脑梗死发生在 “结核区”，只有 11% 发生在“缺血区”。这一分区模式至今仍被用于结核性脑膜炎患者影像学评价中。MRI在显示急性脑梗死方面优于CT，尤其是弥散加权成像(Diffusion Weighted Imaging，DWI)对早期脑缺血病变有高度敏感性。MRI提示37%～67%的结核性脑膜炎患者出现了脑梗死，最常见的部位在基底节区及丘脑，也发生在大脑皮层、皮质下白质、脑干和小脑。脑梗死在结核性脑膜炎主要涉及穿支和末端皮质分支动脉，特别是外侧豆纹动脉、内侧豆纹动脉和脑后动脉穿支，认为血管供应的分类是比“结核区”和“缺血区”的分类更准确[28]。一项关于90例结核性脑膜炎血管并发症的研究[29]发现脑梗死主要发生在“缺血区”，均累及穿支和末端皮质分支动脉。未来可能需要更大样本量进行脑梗死区域分布的评价。

2.2.3 高分辨率血管壁磁共振成像(HR-VWI)特征 HR-VWI近年来在脑血管疾病中被广泛应用，它可以获取颅内动脉的高分辨率图像，测量动脉壁的厚度和动脉管腔的面积，并可以观察动脉壁病变的形态。一项27例结核性脑膜炎患者HR-VWI的研究发现结核性脑膜炎患者动脉主干的典型损伤包括多发结节或颗粒状病灶及相关血管壁增厚，病灶在T1和T2上均出现高信号伴显著强化。所有患者均观察到颅内动脉管壁增强，部分可见管腔狭窄、管周渗出物，最易累及颈内动脉颅内段、大脑后动脉及大脑中动脉[30]。这一技术的运用可以大大提高对结核性脑膜炎患者颅内动脉损伤的识别。

2.2.4 经颅多普勒超声(TCD)特征 TCD可以提供颅内血流速度的准确信息，并确定颅内狭窄区域，是一种非侵入性且经济的检查。结核性脑膜炎患者的TCD检查提示可在疾病早期即发现部分患者大脑中动脉局部流速升高，且这种血流动力学改变可持续数周。根据TCD脑血管病变的标准，80%的结核性脑膜炎患者在CTA或MRA上也发现了对应的血管狭窄[31]。TCD不仅可作为结核性脑膜炎相关血管病变的诊断工具，也可以辅助制定治疗决策及随访病情转归。

2.2.5 单光子发射计算体层摄影(SPECT)特征 SPECT可用于评价患者局部脑血流灌注情况。Misra等[32]的一项研究对17例结核性脑膜炎患者的SPECT和CT扫描进行了比较，SPECT上除2例患者外，所有患者均出现异常，主要表现为基底节低灌注及皮质低灌注，而CT仅发现6例基底节区脑梗死，提示SPECT对于评估结核性脑膜炎早期脑缺血有一定意义。

3 结核性脑膜炎相关脑血管病的治疗方法

目前结核性脑膜炎相关的脑卒中没有既定的预防或治疗方法，抗结核化疗和皮质类固醇辅助治疗似乎在阻止脑血管并发症的进展方面相对无效[2]。尽管辅助性皮质类固醇治疗已被证实可以减少结核性脑膜炎的死亡和残疾约30%，但皮质类固醇并不能预防中风，不能明显影响影像学上出现新发梗死的数量及患者后遗症的发生[33]。人们发现LTA4H基因型可以调控斑马鱼及人类对结核杆菌的易感性，它编码的白三烯A4水解酶维持着促炎和抗炎的类花生酸类物质的平衡，针对患者LTA4H基因型的宿主定向治疗可能抵消炎症的有害影响[34]。而以宿主为导向的辅助抗炎皮质类固醇治疗已被证明可以降低结核性脑膜炎的死亡率，但幸存者的残疾程度并没有降低[35]。阿司匹林具有抗血小板、抗聚集、抗炎和抗氧化作用，临床上小剂量阿司匹林(每日75～150 mg)被广泛用于预防缺血性脑血管病，而大剂量阿司匹林(每日最多4克)用于治疗某些炎症性疾病。在对斑马鱼的研究中，阿司匹林治疗高炎症LTA4H表型的结核模型显示，促炎二十烷类化合物和TNFα的表达减少，炎症反应降低[36]。而近年的一项阿司匹林治疗结核性脑膜炎的二期随机对照研究发现，在92名颅内结核杆菌阳性的患者中，高剂量阿司匹林组(1 000 mg/天)只有10.7%的患者死亡或中风，低剂量的阿司匹林组(81 mg/d)该比例为14.8%，而安慰剂组为34%，同时高剂量阿司匹林治疗组的患者脑脊液中促凝物血栓素A2浓度更低，而且有更多的抗炎分子[36]。这些都提示阿司匹林在预防结核性脑膜炎相关中风和调节宿主免疫应答方面有潜在的益处，需要在大型的三期临床试验中进一步明确。而对于结核性脑膜炎中的出血性卒中，目前病例报告及小样本量的病例研究提示病情稳定患者仍以抗结核治疗及脑出血治疗并重为主，部分危及生命的出血需外科手术干预[11, 24]。

综上所述，结核性脑膜炎相关脑血管病是结核患者重要的并发症，与患者预后不良密切相关。VEGF、TNF-α、TGF-β、IL、MMPs-9及凝血相关因子等在结核性脑膜炎相关脑血管病血管损伤中发挥重要作用。HR-MRI、SPECT等新的成像技术可以让我们更直观地评价血管结构及功能变化。以宿主为导向的治疗原则将引领个体化的临床治疗，未来可能需要更大样本量进一步研究。