白细胞介素13在婴儿湿疹发病中的作用机制研究进展

林裕庆,王文革

中国人民解放军空军特色医学中心，北京100142

婴儿湿疹是一种常见的反复发作的变态反应性皮肤病，是儿童过敏性疾病的最早期表现[1]。研究[1, 2]表明，约60%的湿疹发生于婴儿期，而且婴儿期患湿疹可能会增加儿童后期过敏性鼻炎、哮喘等过敏性疾病的危险性。约50%的婴儿期湿疹患儿6岁以内病情进展为哮喘，约75%患儿病情可进展为过敏性鼻炎[3～5]。婴儿湿疹的发病机制复杂且目前尚不完全清楚，与免疫、遗传、环境等多种因素有关。Th1/Th2 免疫功能失衡是引起湿疹发生的非常重要原因之一，由Th2型细胞活化后释放的白细胞介素13(IL-13)、IL-4、IL-9、IL-10等细胞因子增多，可介导炎症反应，引起湿疹等过敏性疾病[6]。IL-13作为Th2型细胞释放的细胞因子之一，在 Th2 型细胞免疫反应的诱导及维持中起重要作用。IL-13在湿疹等过敏性疾病的发生发展中起着关键的调节作用。IL-13的独特分子结构特征、生物学活性与湿疹有着密切的关系。IL-13通过其复杂的受体复合物系统发挥生物学效应，对免疫球蛋白E(IgE)沉积的调节、纤维化、调节皮肤屏障功能，从而参与湿疹发生过程[7, 8]。本文就IL-13的生物学特征及其在婴儿湿疹发病机制中作用的最新研究进展综述如下。

1 IL-13生物学特征

人IL-13 的编码基因位于5号染色体5q31-33，长度约4.6 kp，共编码146个氨基酸[9]，是参与IgE合成调控的细胞因子[7]。最新研究[10]发现，IL-13基因的单核苷酸多态性(SNP)与湿疹、过敏性鼻炎等过敏性疾病有关。IL-13编码基因与IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF等基因的编码基因位点在同一个染色体内，基因结构相似，在它们的三级结构中均有由4个α螺旋结构组成的核心[11]。IL-13编码基因位于IL-4编码基因的上游,且由相邻基因编码，二者编码基因大约相距25 000 bp，在主要功能区呈现高度同源性，均可通过抑制单核细胞释放炎性细胞因子、上调单核细胞分泌以及激活B细胞产生IgE等，参与变态反应[12]。IL-4和IL-13具有共同的受体，IL-4受体是IL-13受体结合的重要调节因子，IL-13结合IL-13受体时在IL-4受体的作用下可以发挥更高效的信号转导[13]。IL-13、IL-4有共同的信号传导通路，两者与受体结合后活化Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK )及转录活化蛋白(STAT)信号通路，可通过后者进入细胞核内进行调节靶基因表达[14,15]。有学者[16]研究后发现，IL-13启动子区的多态性变异与其基因转录后活性提高有关，导致IL-13细胞因子合成增强变应性及炎症性疾病的发展，进一步分析-1055 C/T基因IL-13多态性，发现T等位基因的发生与IL-13表达增高、高IgE血清水平有关。IL-13是由活化后的Th2细胞分泌的重要炎性细胞因子之一，也可由活化的单核细胞、气道平滑肌细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞等分泌产生。IL-13 通过结合由IL-13受体、IL-4受体组成的受体复合物激活多种信号分子通路，发挥生物学效应[17,18]，促使IgE的生成、调节皮肤屏障功能参与湿疹等过敏性疾病的发生、发展。

2 IL-13在婴儿湿疹的中的作用机制

2.1 IL-13介导炎症反应 婴儿湿疹是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病，其发病机制类似成人湿疹[19]。Th0细胞在多种细胞因子的作用下活化分化为Th1、Th2细胞，而Thl细胞活化后分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，促进细胞毒性T细胞的免疫应答；Th2细胞活化后分泌IL-13、IL-4等细胞因子，通过活化B淋巴细胞，促进B淋巴细胞免疫应答和变态反应的发生。胚胎在母体子宫内免疫发育过程中,胎儿T细胞功能呈现为Th2型细胞占优势，避免母—婴排斥反应[10, 11]。胎儿出生后的细胞因子构成以IL-13、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10等Th2细胞因子为主，其可能机制是母体分泌的黄体酮、前列腺素E抑制IFN-γ等Th细胞的免疫应答，从而导致出现Th2细胞优势状态[20]。最新研究认为现代卫生技术以及生活方式的改善创造了一个相对清洁的环境，减少了我们暴露于细菌、病毒和真菌等病原体的机会，加上大量抗生素普遍应用，使机体 Th1型细胞功能发育障碍，Th1/Th2免疫反应失衡，导致免疫系统功能失调[21]。Th2细胞水平的升高和Th1细胞水平的进一步下调已经被证明增加了患有湿疹等过敏性疾病的机会，Th2反应可能引发特应性炎症，而Th1反应可能对湿疹具有保护性[9]。在婴儿期接触过敏原后极易发生过敏反应，在变应原刺激后诱导机体产生的免疫应答向Th2型细胞偏移，上调了Th2 型细胞，导致Th1/Th2 型细胞失衡，产生以IL-13为主的细胞因子，参与婴儿湿疹的发生、发展。

IL-13主要是由Th2细胞分泌的一种多效性细胞因子，与相应受体结合后，促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞数量增加，诱导IgE的产生，同时IgE又能与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的Fc段受体紧密结合，使机体再次遇到同类抗原得刺激时，肥大细胞脱颗粒并且释放多种炎症介质产生介导炎症反应，导致湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等多种变应性疾病的发生。同时IL-13可通过上调B细胞膜CD23及单个核细胞表面MHCⅡ的表达，诱导B细胞活化、增殖，抑制细胞凋亡，促进B细胞合成、产生IgE，IgE与肥大细胞表面的 Fcε受体有效结合，参与过敏反应性疾病的发生、发展[22,23]。研究[24]证实，湿疹患者血清IL-13含量明显高于非湿疹患者血清IL-13，且与湿疹严重程度与IL-13血清水平的增加有关。IL-13细胞因子异常分泌与婴儿湿疹的发生、发展以及预后密切相关。

IL-13 可激活信号转导和转录激活因子6(STAT6) 信号通路，促进嗜酸性粒细胞趋化因子的表达，后者与嗜酸性粒细胞表面的CC趋化因子受体结合后激活下游的丝裂原的蛋白激酶和胞外信号调节激酶使嗜酸性粒细胞活化，延长其寿命、抑制其凋亡，诱导嗜酸性粒细胞促进因子，募集骨髓、血液中的嗜酸性粒细胞到达组织中的炎症部位，增加其在组织中的游走及浸润，促进IgE的合成及分泌，进一步加重湿疹的炎症反应[25]。

2.2 IL-13介导皮肤屏障受损 IL-13通过激活编码在染色体12q13-24上的STAT 6后可引起过敏性炎症反应及皮肤表皮屏障功能受损[18]。STAT 6的多种靶基因包括位于表皮分化复合体中的基因，它是指含有一组对功能性皮肤屏障发育至关重要的基因组区[18]。STAT 6的同源二聚体被激活后，就会迅速转移到细胞核，诱导或抑制靶基因的转录。IL-13介导STAT 6活化后可通过介导炎症反应及引起表皮屏障受损导致湿疹的发生[18, 25]。

IL-13表达升高可下调人角质形成细胞的丝聚合蛋白(FLG)、淋巴上皮Kazal相关抑制剂(LEKTI)的表达，显著上调FLG代谢相关丝氨酸蛋白酶的表达，较低的丝聚合蛋白表达，可引起皮肤屏障功能受损[24]，使表皮增厚和皮肤纤维化明显促使及加重湿疹发生。IL-13存在下培养的角质形成细胞中钙结合蛋白A11(S 100)的表达[26]，在体外可促进人角质形成细胞丝氨酸蛋白酶激肽释放酶7的表达和功能，促进角质形成细胞的去角质分化，调节皮肤屏障的功能[27]。IL-13介导的炎症反应可导致皮肤屏障受损，而皮肤屏障功能受损后，可引起各种过敏性物质易进入体内，诱发炎症反应加重皮肤屏障进一步削弱，形成恶性循环，诱发及加重湿疹的发生。

2.3 脐带血中IL-13高表达与婴儿免疫不耐受有关 在脐带血中Th2水平升高、Th1水平降低均可增加婴儿湿疹发生的风险，且婴儿脐带血IL-13水平增高，婴儿患湿疹等过敏性疾病的风险增加[10]。林荣军[28]等用ELISA法测定72例青岛地区足月顺产健康的新生儿(其中男38例，女34例)脐带血IL-13，发现父母有过敏性疾病及发生湿疹的新生儿脐带血IL-13含量高于对照组，脐带血IL-13含量与婴儿湿疹的发生成正相关。脐带血中IL-13表达反应的是在婴儿出生前，环境、遗传对胎儿的炎性及抗炎因子的影响[29]。脐带血高IL-13的表达提示婴儿在出生前就很有可能已经被母亲体内的抗原致敏化，出生后再次接触同类抗原后，由于体内免疫的不耐受，婴儿更容易发生湿疹等过敏性疾病。新生儿如果有家族过敏病史，IL-13等Th2细胞因子产生明显增高，这类型的患儿更容易发生湿疹等过敏反应[29]。

综上所述，IL-13是婴儿湿疹发病机制中起关键作用的重要Th2细胞因子，可通过诱导肥大细胞、嗜酸性粒细胞的活化，促进IgE合成，通过STAT 6信号传导通路激活相关物质生物学活性参与了以 Th2 细胞为主的过敏性炎症反应过程，参与婴儿湿疹的发生、发展。同时脐带血中IL-13高表达预示着婴儿湿疹的发生率高。