早发型、迟发型单胎胎儿生长受限的病因及妊娠结局比较

肖苑玲，潘石蕾，蔡蔚，李欣然

南方医科大学珠江医院，广州 510282

胎儿生长受限(FGR)是指估测的胎儿体重小于同孕龄第10百分位的小于孕龄儿(SGA)，严重的FGR是指胎儿体重小于同孕龄第3百分位[1]。按FGR发生的孕周又可分为早发型FGR(<32周)和晚发型FGR(≥32周)[2]。FGR是一种严重的妊娠并发症，可能对胎儿的正常生长发育造成不良影响，甚至导致胎死宫内。FGR的病因目前尚不明确，涉及母体、胎儿、胎盘、脐带等方面，研究[3]发现，与正常发育胎儿比较，FGR胎儿出生后发生糖耐量异常以及心血管疾病等的风险更高，甚至可能造成胎儿脑损伤，严重影响患儿的智力发育[3]。目前关于早发型与迟发型单胎FGR的病因及妊娠结局对比相关报道较少。为此，我们回顾性分析了112例单胎FGR的临床资料，比较早发型与迟发型FGR的病因及妊娠结局。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年2月～2019年9月间因单胎FGR在我科住院的112例孕妇，FGR的诊断主要是依靠超声测量胎儿各径线，结合腹部触诊及测量宫高、腹围共同评估，诊断符合第9版妇产科学的FGR诊断标准。112例最终确诊为早发型FGR 40例，迟发型FGR 72例。排除标准：合并重度子痫前期需医源性引产或早产分娩者；双胎及多胎妊娠者。早发型FGR组孕妇的年龄为19～43(31.03±4.93)岁；发现FGR孕周为21+3周～31+4周，平均(190.28±22.76)天；初产妇19例、经产妇21例；年龄≥35岁者7例，<35岁者33例；其中16例存在不良孕产史(自然流产、早产、宫内死胎、足月低出生体重儿分娩史)。晚发型FGR组孕妇的年龄为17～42(29.40±5.00)岁，发现FGR孕周为32+1周～37+3周，平均(243.72±11.67)天；初产妇、经产妇分别为47、25例；年龄≥35岁、<35岁者分别为13、59例；17例存在不良孕产史(自然流产、早产、新生儿死亡、足月低出生体重儿分娩史)。两组孕妇年龄、存在不良孕产史及初产妇、经产妇比例差异等资料具有可比性。112例孕妇住院期间均采用静脉滴注肝素钠(肝素钠0.625WU+0.9%Nacl 250 mL)、口服氨基酸胶囊治疗。对严重的FGR持续住院至分娩，其余治疗一定时间后(1～2周)出院门诊继续皮下注射低分子肝素治疗。

1.2 观察指标及方法 ①妊娠并发症、合并症 观察两组妊娠并发症及合并症(感染、自身免疫性、内分泌异常等相关疾病)发生情况。②胎儿染色体检查 早发型FGR，经介入性产前诊断(染色体核型+CMA或CNV)排除胎儿染色体异常，如孕妇及家属拒绝行介入性产前诊断或病情不允许行介入性产前诊断，在知情同意的基础上行无创产前筛查(NIPT)。部分晚发型FGR孕妇，孕中期因其他产前诊断指征行胎儿染色体检查(染色体核型+CMA)或NIPT筛查。③超声检查 住院治疗1周后复查超声测量羊水量及脐动脉、大脑中动脉血流情况 后续再每2～3周复查一次超声，严重的FGR每1～2周复查一次超声。④分娩孕周及分娩方式 记录两组分娩孕周及分娩方式。⑤胎盘病理检查 两组胎儿出生后均做胎盘病理检查。⑥新生儿出生体重。⑦产后2 h出血量 记录两组产妇产后2 h出血量。

2 结果

早发组中有20例(50.00%)存在妊娠合并症、并发症，包括：妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、干燥综合征、抗磷脂综合征、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进等。晚发组中有37例(51.39%)，包括：妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、甲状腺功能低下、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、血小板减少症、中央型前置胎盘等。两组妊娠并发症、合并症发生情况间差异无统计学意义(P=0.888)。

早发组中有27例行羊水胎儿染色体检查，其中1例提示胎儿21-三体；12例行NIPT检查未见异常；5例胎儿存在脐血流和(或)大脑中动脉血流异常(12.50%)，其中超声提示脐动脉舒张期血流反向3例(1例合并大脑中动脉舒张期血流缺失，1例合并大脑中动脉S/D比值、PI明显降低)，脐动脉S/D比值升高1例，大脑中动脉PSV升高1例；超声提示羊水过少4例(10%)；8例抗核抗体阳性,1例抗β2糖蛋白抗体阳性；10例产后胎盘病理检查存在急(慢)性胎膜炎、胎盘梗死等异常(25.00%)。晚发组7例行羊水胎儿染色体检查(核型+CMA或CNV)未见异常；14例行NIPT检查未见异常；51例仅行唐氏筛查提示低风险；11例出现脐动脉S/D比值升高或同时合并大脑中动脉S/D比值、PI降低(15.28%)；超声提示羊水过少1例(1.39%)；9例抗核抗体阳性,其中1例同时合并抗SM、SSA抗体阳性(12.50%)；26例产后胎盘病理检查存在急(慢)性胎膜炎、胎盘梗死等异常(36.11%)。两组脐血流和(或)大脑中动脉血流异常、胎盘病理异常发生情况间差异无统计学意义(P均>0.05)。

早发组中剖腹分娩15例、经阴道分娩活产儿21例；2例均于孕30+周因脐动脉舒张期血流反向，家属放弃行引产术，1例孕29+周因胎死宫内行引产术，1例因胎儿21三体引产；产后出血1例(2.56%)，40例产妇产后2 h平均出血量为(191.25±132.61)mL。晚发组中剖腹分娩28例(38.89%)、经阴道分娩活产儿44例；无因胎死宫内及其他原因引产者,无1例产妇发生产后出血。72例产妇产后2 h平均出血量为(160.00±65.56)mL。两组剖宫产率及产后2 h出血量比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

早发组分娩活产儿36例(90.00%)，其中2例新生儿轻度窒息(5.56%)，分娩孕周(267.11±14.78)天，其中31例足月妊娠分娩(86.11%)，5例早产。足月妊娠分娩新生儿中出生体重≥2 500 g有17例(54.84%，17/31)。晚发组分娩活产儿72例(100.00%)，其中2例新生儿轻度窒息(2.78%)，分娩孕周(270.39±8.71)天，其中66例足月妊娠分娩(90.27%)，7例早产。足月妊娠分娩新生儿中出生体重≥2 500 g有34例(51.52%，34/66)。与早发组比较，晚发组平均分娩孕周晚(P<0.05)。

3 讨论

FGR病因复杂，受多方面因素影响，主要包括母体因素、胎儿因素及胎盘、脐带因素，且各种因素常同时存在。母体的各种妊娠并发症、合并症均有可能导致FGR。妊娠期高血压疾病，尤其是重度子痫前期可使FGR的发生率大大增加，据相关研究结果显示，子痫前期患者中合并FGR占21.7%～61.9%[4]；妊娠期内分泌疾病(如妊娠期糖尿病、甲状腺功能减退症等)、自身免疫性疾病 (如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等)等均可增加FGR发生的风险[5]。本研究发现，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、妊娠合并免疫系统异常(系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等)、妊娠合并甲状腺功能异常尤其是甲状腺功能低下，均可能为早发型FGR及迟发型FGR主要的病因，但两组比较，有妊娠合并症、并发症的总例数差异无统计学意义。两组均有多例检查仅提示抗核抗体指标阳性，提示隐匿性的免疫功能异常，亦有可能导致胎儿生长受限，我们应进一步地排查和对症治疗，尤其是有不良孕产史但原因未明者。多项研究证实，染色体畸变与妊娠早期发生的FGR密切相关[6]，有研究发现有14.7%致病性变异可能与早发型FGR相关，包括一些常见的染色体三体及微缺失综合征[7]，本研究发现有1例早发型FGR胎儿为21-三体，提示我们，对于FGR，尤其是早发型FGR，应尽可能地排除胎儿染色体异常，包括微缺失、微重复综合征。FGR胎儿常出现脐血流或者大脑中动脉血流异常、羊水过少，本研究早发组和晚发组比较，虽然有脐血流和(或)大脑中动脉血流异常、羊水过少的总人数差异均无统计学意义，但早发型FGR更容易出现严重的脐血流异常(脐动脉舒张期血流缺失或倒置)，导致胎儿丢失率(胎死宫内、医源性引产等)增高。提示我们，对于早发型FGR，更应密切监测胎儿生长及胎儿血流、羊水等情况，避免胎死宫内。早发组及迟发组均有大于25%的产妇产后胎盘病理有异常，主要表现为急(慢)性胎膜炎症和局灶性胎盘梗死。提示我们，虽然发生FGR孕妇抽血查感染指标常无异常，但是否存在一些隐匿性的宫内感染从而导致FGR，尚需进一步研究。而究竟是胎盘梗死引起脐血流异常，从而导致FGR(胎盘源性疾病)，还是引起FGR的病因在导致胎儿生长受限的同时导致胎盘梗死，亦需进一步研究。

本研究虽两组FGR的剖宫产率均明显高于本院平均剖宫产率，可能跟FGR组试产过程中相对容易出现胎儿窘迫及我们适当放宽剖宫产指征有关，但两组的剖宫产率均小于40%，而新生儿窒息率均未高于本院平均新生儿窒息率，因此，如无明确的剖宫产指征，对于FGR胎儿，仍可经阴道试产，减少剖宫产率，但试产过程中需密切监测胎心情况。本研究早发组及迟发组绝大部分均足月妊娠分娩(>85%)，且平均分娩孕周大于38周，故在充分评估胎儿宫内安危的前提下，FGR胎儿仍可尽量延长孕周至足月妊娠甚至孕38周后，从而尽量避免医源性早产，减少新生儿并发症。

本研究在住院期间主要使用静滴肝素钠治疗FGR，出院后门诊采用皮下注射低分子肝素继续治疗，定期监测凝血功能及血常规、肝肾功能、电解质均未出现异常，仅早发组出现1例产后出血，因此，孕期使用肝素钠及低分子肝素是安全的。在使用肝素治疗的同时，予额外口服氨基酸治疗。氨基酸是胎儿蛋白质合成的主要来源，是胎儿生长发育的物质基础，其以主动运输方式通过胎盘，故给母体补充氨基酸，尤其是赖氨酸，可改善胎儿宫内生长发育状况[8]。

综上所述，早发型FGR和晚发型FGR孕妇均常常有不良孕产史病史，常合并有感染性、免疫系统、内分泌系统疾病等妊娠并发症及合并症，超声检查常提示羊水过少及脐血流和(或)大脑中动脉血流异常。故我们需对发生FGR的孕妇进行全面的检查，尽可能明确病因，以指导治疗。我们的研究发现，早发型FGR胎儿更容易出现严重的脐血流异常，导致胎儿丢失，因此，对早发型FGR，我们需更严密监测胎儿发育及安危情况。胎儿染色体异常是FGR发生的其中一个原因，对于FGR的孕妇尤其是早发型FGR应尽可能地完善产前诊断，排除胎儿染色体异常。在充分评估胎儿宫内安危的前提下，FGR胎儿仍可尽量延长孕周至足月妊娠后。如无明确的剖宫产指征，分娩方式可尽量选择经阴道分娩，但分娩过程中需严密监测胎心情况。