冠状动脉慢血流危险因素及其临床诊疗进展

刘 磊综述 谢 彬 杨国康审校

冠状动脉慢血流现象(Coronary Slow Flow Phenomenon，CSFP)系指冠状动脉造影(Coronary Arteriography, CAG)患者在排除阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况 (冠状动脉正常或狭窄程度≤40%)下，出现的远端血管造影剂灌注延迟现象。最早由Tambe等[1]观察到这一现象并报道其约占不稳定型心绞痛入院患者总数的4%。随着近年来对冠状动脉疾病认识的深入及CAG技术的普及，CSFP受到更多关注，国内外有关CSFP危险因素及临床诊疗等相关文献报道也不断增多。本文对相关研究资料进行初步归纳整理，希望能为CSFP发病机制和临床诊疗研究提供线索与帮助。

1 CSFP危险因素

CSFP发病机制尚不清楚。目前，较多研究认为动脉粥样硬化、血管内皮功能障碍、慢性炎症、机体代谢紊乱、氧化应激反应、微血管功能障碍等为其重要危险因素，这些因素可独立作用，亦可相互影响，互相促进，导致CSFP的发生发展。

1.1 动脉粥样硬化

Pekdemir等[2]对CSFP患者进行冠状动脉压和血流储备分数(Fractional Flow Reserve, FFR)测定以及血管内超声(Intravenous Ultrasound, IVUS)检查发现FFR降低时，TIMI帧计数(TIMI Frame Count，TFC)高于基线阈值，两者呈显著负相关，而IVUS发现血管钙化、粥样斑块形成、血管内膜增厚与FFR呈负相关。国内也有相关研究报道[3,4]CSFP组患者颈动脉内膜中层厚度(Carotid Intima Media Thickness, CIMT)明显高于正常对照组，且冠脉血流速度与CIMT呈负相关。

1.2 血管内皮功能障碍

一氧化氮(NO)和内皮素(ET-1)是重要的局部血管舒缩调节因子。Sezgin等[5]测定CSFP患者和正常人群血浆ET-1、NO水平显示，CSFP患者ET-1水平明显高于正常组，NO低于正常组，表明CSFP与冠脉血管内皮舒缩可能存在密切关联，即内皮功能出现紊乱，使其分泌NO 及 ET-1失调，导致血浆ET-1升高和NO浓度降低，以及ET-1/NO比例失衡，最终可能导致CSFP。

1.3 慢性炎症

炎症是许多心血管事件的重要因素。Turhan等[6]的检查结果显示CSFP患者血清内皮细胞间黏附因子(ICAM-1)、血管-细胞黏附因子(VCAM-1)和E-选择素等水平明显高于正常对照组，提示炎性因子水平升高和炎症可能活化血管内皮细胞引起冠状动脉血流减慢。Yazici等[7]发现高表达炎性因子如C反应蛋白(C-reactive Protein, CRP)等可能增加冠状动脉微血管阻力，并且损伤内皮细胞，从而诱发微血管性心绞痛，提示炎性因子高表达对于CSFP具有重要作用。另外，Kuyumcu等[8]采用酶联免疫吸附法测定血清Nesfatin-1(一种新型神经肽)水平，CSFP组显著低于正常对照组，成为CSFP重要影响因子。此外，包括miRNA-126、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子α等炎症相关因子水平亦与冠脉血流缓慢呈明显负相关[9,10]。

1.4 机体代谢紊乱

Elbasan等[11]研究发现,CSFP患者(不论男女性)的TFC与其血清尿酸(Serum Uric Acid, SUA)水平呈强正相关，而与男性、高血压、糖尿病、吸烟和血清肌酐水平呈弱正相关；经多因素回归分析显示，只有SUA水平与CSFP独立相关，因此认为高SUA可能是CSFP发病原因之一。Kalayci等[12]选择93例CAG接近正常患者作为研究对象，根据TFC水平分为对照组和CSFP组，两组的维生素D(VitD)水平无明显差异，而CSFP组VitD水平与右冠状动脉血管的TFC呈弱负相关。

1.5 氧化应激反应

氧化应激是指体内氧化与抗氧化失衡，活性氧自由基和活性氮自由基产生过多，酶抗氧化系统和非酶抗氧化系统减弱，氧化程度超出氧化物的清除所导致的组织损伤。拓步雄等[13]测定了CSFP组与正常对照组患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化脂质(LPO)等氧化应激指标，结果显示CSFP组患者SOD水平较对照组明显降低, MDA、LPO明显升高，GSH-PX水平也因患者体内自由基生成增多而明显升高；闫丽英等[14]检测CSFP患者血清过氧化氢酶(CAT)较对照组明显减少，而异构前列腺素(8-iso-PGF2α)则明显增加。均提示CSFP患者存在氧化应激增强,抗氧化作用减弱。氧化应激作用通过损伤血管内皮细胞和功能，可能启动或加速动脉粥样硬化斑块形成，进而导致CSFP的发生。

1.6 冠状动脉微血管功能障碍(Coronary Microvascular Dysfunction, CMD)

CMD是由冠脉微血管结构和/或功能异常导致的冠脉血流灌注减少，以及心肌细胞缺血缺氧、变性和坏死[15]。CMD的影响因素包括微血管栓塞、微血管狭窄、微血管痉挛以及血流状态等，它们可单独，也可共同作用，相互影响[16]；微血管狭窄与微血管痉挛均可以使冠脉远端血流阻力增加，从而导致血流减慢。Samad等[17]的研究表明，CSFP患者血液中总胆固醇、甘油三酯水平较高,且总胆固醇水平与CSFP呈正相关。王静等[18]也观察到ET-1、Toll样受体-4(TLR-4)可能参与冠脉微血管的病理生理过程，可作为CSFP的影响因子。

1.7 其它

近年研究还表明CSFP可能与红细胞变形性、白细胞聚集性、胰岛素抵抗、高血清碱性磷酸酶(ALP)水平、高纤维蛋白原血症、肥胖、焦虑抑郁状态等因素相关[19-25]。它们的共同作用可引起炎性反应、内皮细胞功能障碍、氧化应激反应、微循环改变等，从而影响冠脉血流速度。

2 临床诊疗

2.1 诊断方法

2.1.1TIMI和TFC：TIMI血流分级为半定量分析指标，用于评估心外动脉从TIMI-0到TIMI-3的对比血流。TIMI-2血流涉及远端血管的延迟充盈，当需要3次或3次以上的心动周期才能使远端血管充盈时，就认为存在CSFP,这种方法也经常用于诊断无复流现象[26]。TFC这种定量方法是计算冠脉起始端到远端血管开放所需的帧数，当获取图像的速度为30帧/秒时，如>27帧即可认为CSFP[27]。

2.1.2CAG：CAG是目前诊断CSFP的金标准，目前临床操作为经桡动脉或股动脉路径，采用标准Judkins法行多体位血管造影。计帧体位分别为:前降支(LAD)右前斜+头位，回旋支(LCX)右前斜+足位，右冠脉(RCA)正位+头位。第一帧定义为对比剂完全进入冠状动脉起始端，最后一帧定义为对比剂首次到达目标动脉的远端标志分支处。由于LAD较长，因此LAD帧数除以1.7为校正LAD帧数。经校正后，LAD为36.2±2.6帧，LCX为22.2±4.1帧，RCX为20.4±3帧，至少1支冠脉>2个标准差即为CSFP。若患者存在冠脉扩张、冠脉栓塞、心肌病、严重瓣膜性心脏病，或进行PCI以及血管活性药物治疗，则排除CSFP[28,29]。

2.2 治疗方法

目前CSFP尚无治疗指南，临床主要针对前述危险因素实施相关治疗，包括以下几方面。

2.2.1调整生活方式：改变患者不良生活习惯，包括戒烟和戒酒；肥胖患者减脂减重；高尿酸症患者低嘌呤饮食；高血压患者积极控制血压；保持心情愉悦；适当运动；避免出现焦虑抑郁状态等。

2.2.2改善微血管舒缩功能：主要是通过调整NO/ET-1等改善微血管内皮功能，有效减少冠脉血管阻力。硝普钠属于硝基扩张血管药，汪超等[30]对80例临床CSFP患者予以微导管冠状动脉内硝普钠给药，结果显示其对冠脉慢血流或无复流预防效果明显优于尼可地尔组及正常对照组。疗效机理在于硝普钠作为NO的直接供体，不需要内皮细胞代谢酶诱导生成NO而直接到达微血管,松弛小动脉、静脉平滑肌，发挥扩张微血管作用，且不影响其它类型平滑肌。硝酸甘油作为治疗及预防心绞痛的常用药物之一，可以选择性舒张较大心外膜血管、尤其对直径>200um的冠脉血管有显著扩张作用。但由于大多数冠脉直径均<200um，微血管内皮细胞也缺乏硝酸盐转化代谢酶，故从机制上不支持用其治疗CSFP。

值得一提的是，前列地尔可以如硝普钠一样直接扩张微血管，也可以通过上调血浆NO水平，抑制ET-1升高机制，使冠脉血流明显改善，还可以通过抑制血小板聚集，增加冠脉血流量[31-33]。还有报道[34]尼可地尔临床治疗CSFP效果很好，该药物是一种新型ATP敏感钾离子通道开放剂，还具有释放NO的作用，两者共同松弛血管平滑肌，舒张血管，同时减少ATP消耗，改善冠脉血流。此外，Jin等[35]观察到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如替米沙坦可以使血液NO和脂联素水平明显升高，ET-1水平下降，改善内皮功能障碍，扩张血管，从而在CSFP治疗中发挥重要作用。

2.2.3抗血小板治疗：血小板活性增高能促进血小板黏附聚集以及不断释放ADP和血栓烷A2(TXA2)等，促进血液凝固及血栓形成，增加冠脉血流阻力，降低冠脉血流速度。抗血小板治疗能防治这种病理进程的发生发展。包括阿司匹林、利多格雷、氯吡格雷等，以及可逆性磷酸二酯酶III抑制剂如西洛他唑等口服药物，即经常被用作抗血小板治疗。冀庆荣[36]还发现替罗非班具有较高的血小板膜糖蛋白IIIa/IIb复合物(GPIIIa/IIb)受体选择性及可逆性，可有效抑制GPIIIa/IIb受体，并阻滞血小板的聚集，进而预防和减少血栓形成，因而对CSFP亦有防治作用。但上述药物明显改善冠脉血流速度，防治CSFP的确切疗效和机制仍需进一步研究。

2.2.4调脂抗炎等治疗：CSFP的发生发展与动脉粥样硬化有关，抗动脉粥样硬化治疗可使CSFP病患获益。已有大量证据显示他汀类药物对改善冠脉微循环障碍具有很好的疗效，因其可抑制羟甲基戊二酸甲酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，有效减少内源性胆固醇的合成，而具有显著降脂作用。目前常用他汀类药物包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等。Arrivi等[37]曾报告给予瑞舒伐他汀治疗可明显改善急性心力衰竭伴CSFP病人症状；他汀类药物还可能降低血清高敏CRP(hs-CRP)水平，以及改善血管内皮功能、抑制血小板聚集、抗氧化、缩小和稳定粥样斑块等，均有助于治疗CSFP，值得临床运用。

2.2.5中医中药治疗： CSFP可归于中医 “胸痹”、“心痛”，临床以活血化瘀、养心活络、益气通脉为治则。岳黎明等[38]将60例CSFP患者随机等分为试验组与对照组，均经静脉滴注川芎嗪注射液80mg/天，试验组同时于冠状动脉内一次性增加注射20mg川芎嗪注射液。7天后发现两组内皮依赖性血管舒张功能均升高，炎症因子水平均降低，而试验组效果更明显。Wang等[39]观察了麝香通心滴丸对两组CSFP患者的短期效应，发现服用4粒麝香通心滴丸实验组患者5min后TFC明显低于自身服药前，也明确低于对照组，且并不改变患者的基础心率或血压，也不影响肝脏或肾脏功能。表明服用麝香通心药物能被迅速吸收并可能加快冠脉血流速度。其它中药如丹红注射液、丹参酮ⅡA制剂、通心络胶囊、温阳活血方、益心饮等[40]，也表现出一定的改善冠脉慢血流作用。但对于中药改善冠脉慢血流的长期确切疗效及安全性尚需大规模循证医学研究和验证。

2.2.6其它治疗：能够改善心绞痛症状的钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、双嘧达莫等药物因为可以扩张冠状动脉微血管而被用于治疗CSFP[41]。心脏康复理疗也能有效加快冠状动脉血流速度，显著改善CSFP症状，降低患者心血管事件的发生率[42]。还有研究表明，对于PCI术中出现的CSFP，采用微导管法联合注射硝酸甘油、替罗非班、维拉帕米3种药物，因其更靠近冠状动脉微循环，使其局部药物浓度升高,比采用指引导管法注射同种同量药物更安全、更有效[43]。

3 小 结

CSFP 的病理过程及分子机制目前尚不清楚，其危险因素多且复杂，包括动脉粥样硬化及内皮功能障碍、慢性炎症刺激和氧化应激、代谢功能紊乱和血流状态、精神状态等的单独和相互作用，互相影响和互为因果。临床治疗亦无确切有效的方案和措施，主要针对各种危险因素进行对症治疗，包括调整生活方式，改善血管功能、抗血小板、调脂抗炎的药物治疗，以及中医中药治疗等均收到较好临床效果。进一步研究CSFP发病机制，对提升临床诊治水平，提高患者的生活质量，减少心血管意外的发生至关重要。

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