科学家揭示ZKSCAN3延缓人干细胞衰老的表观遗传机制

2020年5月19日，中国科学院动物研究所曲静研究组、刘光慧研究组及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)杂志发表题为ZKSCAN3 counteracts cellular senescence by stabilizing heterochromatin?的研究论文。该研究首次报道ZKSCAN3通过自噬非依赖性的方式延缓人干细胞衰老。

ZKSCAN3是具有SCAN结构域的锌指蛋白家族成员之一，曾被报道作为转录调节因子抑制自噬相关基因的表达。然而国际上关于ZKSCAN3的研究主要基于肿瘤细胞系及模式动物，其在正常人类干细胞等二倍体细胞中的生物学功能尚不明确。

研究人员发现ZKSCAN3在人类早衰症间充质干细胞、复制性衰老间充质干细胞，以及老年个体分离的原代间充质干细胞中均呈现出下调表达，暗示着ZKSCAN3与衰老调控的潜在联系。进而利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术和干细胞定向诱导分化技术，研究人员首次获得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎干细胞和间充质干细胞。尽管ZKSCAN3的缺失不影响人胚胎干细胞的自我更新和分化，但ZKSCAN3敲除的人间充质干细胞则表现为加速衰老的表型。通过整合相互作用蛋白质谱(Co-IP/MS)、染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)、染色质可及性测序(ATAC-seq)、DNA腺嘌呤甲基转移酶互作测序(DamID-seq)及RNA测序(RNA-seq)等多层次组学分析，发现ZKSCAN3能与核膜蛋白(Lamin B1、LBR)和异染色质蛋白(KAP1、HP1a)相互作用。ZKSCAN3的缺失导致人间充质干细胞中核膜蛋白同基因组相互作用减弱、异染色质丢失、基因组重复元件(LINE, SINE, Satellite family)转录水平升高，最终诱发人间充质干细胞衰老。值得注意的是，过表达ZKSCAN3或通过CRISPRa系统激活内源ZKSCAN3表达均可延缓人间充质干细胞衰老。

该研究首次揭示了ZKSCAN3作为表观调控因子，调控人干细胞稳态并抑制其衰老的新功能与新机制。这一发现拓展了人们对锌指蛋白家族新功能的认知，加深了对衰老表观遗传机制的理解，并为延缓干细胞衰老、防治衰老相关疾病提供了重要的线索和思路。