肝细胞肝癌患者抗凝血酶Ⅲ的测定及意义

孔 杰，何 旭，赵伯翔，公茂峰，陆照璇，周阳逸，陈 亮，苏浩波，楼文胜，陈国平，顾建平，王小平

在全世界范围内，肝细胞肝癌（HCC），是癌症相关性死亡的主要病因之一［1］，据统计是第4 常见的癌症相关性死亡［1-5］。门静脉血栓也是进展期肝癌患者的常见合并疾病［6］。目前，抗凝是治疗静脉血栓的一线推荐方法［7］。而无论是肝素还是低分子肝素都是通过增强抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）活性，发挥其抗凝效果。ATⅢ的主要抗凝机制是抑制丝氨酸蛋白酶，其缺乏不仅会影响肝素的抗凝效果，也是血栓性疾病的危险因素。静脉血栓形成的三大危险因素（即Virchow 三要素）包括：内皮损伤、高凝状态和血流速度减慢［8］。门静脉系统的血流动力学特点是压力低、流速慢及血容量高［9］。肝癌患者合成凝血因子及抗凝血酶的能力均现下降，易处于高凝状态；且肝癌有可能伴发癌栓［10-11］，影响门静脉血流，上述原因均可增加门静脉血栓发生概率［12］。研究肝癌患者的ATⅢ活性，指导其抗凝方案有重要意义。现分析我院自2017年1月至2018年12月收治的HCC 患者及非肝癌患者共307 例的临床资料及各组的ATⅢ活性，探讨其临床意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料

自 2017年1月至 2018年12月我院共收治肝癌患者95 例和非肝癌患者212 例。肝癌的诊断经穿刺活检病理证实。非肝癌组包括：动脉硬化闭塞症151 例，静脉曲张31 例，脑或腹主动脉瘤30 例。

1.2 方法

ATⅢ检测采用放射免疫分析试剂盒，取经EDTA-Na 抗凝的静脉血4 mL，离心分离血浆，置于-20°冰箱统一测量或直接测量，严格按照试剂盒说明操作。

回顾性分析307 例患者的临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、诊断，并予入院时抽静脉血测量ATⅢ。根据诊断分为肝癌组及非肝癌组。应用R 3.6.1 及SPSS 22.0 软件分析各相关因素，计数资料用X2检验，计量资料用t 检验或方差分析，探讨各组的ATⅢ差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

非肝癌组及肝癌组的年龄分别为，（68.2+12.4）、（65.5+13.3）岁，t=1.69，P=0.093；（女性占比）分别为37%，39% χ2=0.13，P=0.718，两组患者的年龄和性别的差异均无统计学意义，基线资料基本一致。非肝癌组及肝癌组的糖尿病患病率分别为28%、17%，卡方检 验 示 χ2=4.63，P=0.032。高 血 压 患 病 率 分 别 为63%、43%，卡方检验示 χ2=10.76，P＜0.001。

非肝癌组和肝癌组的ATⅢ活性分别为，（85.16±15.58） U/dL、（73.88+22.03） U/dL，t 检验示 t=4.51，P＜0.001（图1）。肝癌组的ATⅢ活性低于非肝癌组，且差异有显著统计学意义。

图表1 肝癌组和非肝癌组测值

3 讨论

ATⅢ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其分子量为58 kDa，是一种重要的调节凝血的糖蛋白，其抗凝作用作用主要是通过抑制激活的凝血酶Ⅱa 和Xa［13］。ATⅢ可与丝氨酸蛋白酶凝血因子1∶1 不可逆结合，从而抑制凝血因子活性［14］。肝素通过改变ATⅢ的构象，提高肝素的抗凝效率至少100 倍。因此ATⅢ缺乏的患者，对肝素的抗凝效果显著下降。

ATⅢ不同于其他诸如蛋白C 或蛋白S 等天然抗凝血因子，是非维生素K 依赖抗凝物质，其主要由肝实质细胞合成［13］。据报道，一般人群中ATⅢ缺乏的患病率为 1/2 000～1/20 000［15］。诸多文献报道了ATⅢ缺乏和血栓形成相关，据报道对于静脉血栓患者人群，ATⅢ缺乏的患病率可达1/20 到1/40［16-17］。对于遗传性 ATⅢ缺乏患者，自发性深静脉血栓的年发病率约为1.6%［18］。获得性ATⅢ缺乏的原因很多，包括肝脏疾病或者营养不良导致的ATⅢ合成障碍，肾脏疾病会导致ATⅢ丢失增多以及凝血功能亢进导致的ATⅢ消耗增多［13］，恶性肿瘤也会导致ATⅢ消耗增多［19-20］。因此肝癌患者一方面可能肝脏合成功能下降，另一方面恶性肿瘤导致ATⅢ消耗增多，都会影响ATⅢ活性。本研究证实了肝癌患者的ATⅢ显著性低于非肝癌组，和既往文献报道一致。

既往也有一些文献报道了肝癌与ATⅢ关系。Akiyama 报道了 1 例HCC 伴 ATⅢ水平增高，该研究团队对HCC 病例标本行免疫组化，发现抗ATⅢ抗体阳性，从而推断可能HCC 过度分泌ATⅢ是ATⅢ水平增高的原因。Kuroda 等［21］报道行肝癌切除术后可能发生的肝切除后肝衰竭提示了预后不良可能性大，而补充ATⅢ可减少肝切除后肝衰竭的发生。Iwako 等［22］也报道了 ATⅢ水平可提示肝癌切除术的预后后ATⅢ水平较高提示预后更好。本研究数据显示肝癌组的ATⅢ水平低于非肝癌组，这可能和本组研究的HCC 患者均采用TACE 治疗而非肝切除治疗。

本研究的局限：①本研究为回顾性研究，无法进行随机分组，故各组患者的糖尿病及高血压等合并疾病的比例并不一致，对结果的解释有一定影响；②本组研究的对照组为非肝癌组，但是静脉曲张等非肝癌疾病是否会影响ATⅢ水平鲜见文献报道，在今后的研究中将尽可能收集更多样本做对照组。