心房颤动伴慢性肾脏病患者经皮左心耳封堵术后抗栓治疗方案研究

金 灿，罗 俊，武英彪，朱 茜，方 明，王赛华，丛欣鹏，王雪君，王温慧，宁忠平

非瓣膜性心房颤动（房颤）主要危害是血栓栓塞，脑卒中最常见，占所有脑卒中20%［1］。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者房颤患病率高，同时肾衰竭也是脑卒中主要危险因素［2］。然而CKD使房颤患者大出血风险大为增加［3-4］。目前新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOAC）已批准用于房颤患者预防脑卒中，但在CKD 患者中应用仍存争议，特别是对于终末期肾衰竭患者［5］。左心耳封堵术（left atrial appendage closure，LAAC）是房颤伴CKD 患者预防脑卒中的一种非药物治疗新方法。目前国内尚无关于房颤伴CKD 患者接受经皮LAAC术后不同抗栓方案有效性和安全性的研究报道。本研究旨在通过单中心回顾性队列分析，探究房颤伴CKD 经皮LAAC 术后不同抗栓方案对栓塞和出血事件的影响，以期为术后早期最佳抗栓治疗方案选择提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究入选 2018年1月至 2019年2月在上海周浦医院接受LAAC 治疗的68 例房颤伴CKD患者。入组标准：①年龄≥18 岁；②阵发性或持续性非瓣膜性房颤；③房颤血栓危险度CHA2DS2-VASc评分≥2 分，抗凝治疗出血风险HAS-BLED 评分≥3 分；④CKD。排除标准：①瓣膜性房颤；②症状性颈动脉疾病；③妊娠期；④心内血栓；⑤有其他口服抗凝适应证。CKD 定义为肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2［6］。根据肾脏疾病膳食改良（MDRD）公式，eGFR=186×（Scr）-1.154×年龄-0.203×（0.742）（女性）［6-7］。LAAC 术前患者均签署手术知情同意书。

1.2 LAAC 手术

术前完善常规生化、心电图、经胸超声心动图等相关检查，经食管超声心动图（TEE）排除左心房血栓形成，同时从不同角度测量左心耳口部直径和左心耳深度。手术在全身麻醉下进行，右股静脉穿刺置入LAAC 专用鞘管，房间隔穿刺，沿6 F 猪尾导管将输送鞘管送至左心耳远端作造影，测量左心耳开口和深度；采用TEE 和造影明确左心耳形态和大小，置入合适封堵器［WatchmanTM（美国Boston 科技公司）/LAmbreTM（深圳先健科技公司）］，TEE 和左心耳造影明确封堵器封堵状况良好、未影响周围结构物后，释放封堵器（封堵手术成功定义为封堵器成功释放，释放后封堵器周围残余漏≤3 mm）；TEE 确认无新产生心包积液后，撤出输送鞘，压迫止血；麻醉苏醒，结束手术。

1.3 分组方案

根据术后不同抗栓治疗方案，将患者分为两组。A 组术后口服华法林，维持国际标准化比值（INR）1.8～2.5，45～60 d 后改成口服肠溶阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）至术后 6 个月，后持续口服阿司匹林（100 mg/d）；B 组患者术后口服肠溶阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）至术后6 个月，嗣后持续口服阿司匹林（100 mg/d）。

1.4 随访和终点事件

术后临床随访45～60 d 时复查TEE，多角度评估封堵器位置、周围残余分流及封堵器表面血栓情况。术后 3、6、12 个月电话或门诊随访，若患者另有就诊或住院，审核相关病历。随访不良事件发生，包括装置相关血栓（device-related thrombus，DRT）、血栓栓塞事件、心脏压塞、大出血事件和死亡。DRT 指黏附于封堵器表面和左心房内血栓。血栓栓塞事件包括短暂性脑缺血发作（TIA）、缺血性脑卒中和外周动脉栓塞。大出血事件包括除心脏压塞外颅内出血、临床可见出血伴血红蛋白浓度下降≥50 g/L。死亡包括心血管死亡和全因死亡。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用 t 检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

根据术后抗栓治疗方案，A 组 38 例，B 组 30 例。两组患者临床基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。两组手术均获成功，56 例植入WatchmanTM封堵器，12 例植入 LAmbreTM封堵器，封堵后复查造影均未见明显残余分流。A、B 组分别有33 例（86.8%）、23 例（76.7%）植入 WatchmanTM封堵器，差异无统计学意义（P=0.274）。术中 A 组有 1 例因LAmbreTM封堵器位置欠理想，回收后重新调整位置封堵成功。围手术期 7 d 内，A 组 1 例发生TIA，1 例出现心脏压塞，两组均未发生脑卒中、大出血及血栓栓塞事件。

表1 两组患者临床基线资料比较

术后45～60 d 临床随访显示，两组患者DRT、心脏压塞、大出血事件、血栓栓塞事件比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；A 组 1 例感染性休克死亡，与封堵器装置无关，见表2。术后1年随访显示，两组患者DRT、血栓栓塞事件、大出血事件和死亡发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。A 组2 例死亡，死因分别为感染性休克、多脏器衰竭，B 组1 例死亡，死因为新发肺癌，均与植入装置无关。

表2 两组患者术后临床随访结果比较 n（%）

3 讨论

经皮LAAC 术作为预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞治疗手段，近年在国内外开展越来越多，多项研究已证实其有效性和安全性［8-11］。本研究纳入68 例房颤伴CKD 患者，封堵器均成功植入，围手术期不良事件发生率为2.9%（2/68），包括1 例心脏压塞（心包穿刺引流后恢复正常）和1 例TIA。Xue等［12］研究分析接受 LAAC 术 151 例房颤伴 CKD 患者，封堵器植入成功率为98.7%；围手术期不良事件发生率为3.3%（5/151），与不伴CKD 组患者发生率（3.4%）相比，差异无统计学意义（P=1.00）。Kefer 等［13］研究纳入1 014 例接受LAAC 术房颤患者，其中房颤伴CKD 患者375 例，封堵器植入成功率为98%；围手术期不良事件发生率为6.6%（25/375），与不伴CKD 组患者发生率（5.4%）相比，差异无统计学意义（P=0.49）。虽然CKD 尤其是肾衰竭患者接受经导管介入术有较高的栓塞和出血风险，术后并发症高且预后差，但相关研究及本研究均提示LAAC 术治疗房颤伴CKD 患者是安全的。

LAAC 术后早期抗凝、 抗栓治疗方案因患者病情不同，难以统一。临床上一致认可的术后抗凝方案来自Protect-AF 研究，即术后患者口服华法林抗凝至少45 d［9］。目前研究报道术后早期抗栓治疗方案还包括阿司匹林或氯吡格雷单药抗血小板治疗、阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗、华法林联合阿司匹林治疗、达比加群或利伐沙班等新型抗凝药物治疗［14-17］。华法林抗凝治疗存在诸多不足，如治疗窗窄、 治疗剂量个体间差异大、 需定期监测INR、易与食物和其他药物产生相互作用，且随着年龄增加，出血风险随之增高。近年一些NOAC 如Xa因子抑制剂，以利伐沙班为代表，对于中度和重度肾功能损害患者均需减量应用；再如直接凝血酶抑制剂，以达比加群为代表，80%经肾脏排泄，对于重度肾功能受损患者（即肌醉清除率＜30 mL/min）不推荐应用［18-19］。对于房颤伴 CKD 患者行 LAAC，需要选择相对较安全的抗凝、抗栓方案。

本研究纳入68 例房颤伴CKD 患者，其中华法林抗凝治疗38 例，双抗治疗30 例；术后45～60 d 临床随访 A、B 组间 DRT（2.6%对 6.6%，P=0.421）、脑卒中（P=0.257）、TIA（P=0.371）、心脏压塞（P=0.371）、其他大出血（P=1.000）和死亡（P=0.371）发生率比较，差异均无统计学意义；术后1年随访A、B 组间总大出血（P=0.202）、总血栓栓塞（P=0.807）发生率比较，差异均无统计学意义。陈莎莎等［16］研究报道221例LAAC 患者术后早期（60 d）不同抗血栓方案，其中华法林组42 例（19.0%），双联抗血小板组51例（23.1%），结果分别各有1 例患者发生DRT（2.4%对 2.0%），差异无统计学意义。Boersma 等［17］报道一项大型注册研究，共纳入1 005 例LAAC 术成功植入封堵器患者，其中术后3 个月内接受单一抗血小板、 双联抗血小板、 华法林、NOAC 治疗者分别为7%、60%、16%和11%，6%患者术后未接受任何抗凝或抗血小板治疗，复查TEE 发现28 例患者发生DRT，但与抗栓治疗方案无相关性（P=0.14）；随访1年发现接受不同抗栓治疗方案患者死亡率、脑卒中发生率和出血发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。这两项研究均显示双联抗血小板治疗方案未明显增加DRT、血栓栓塞及出血风险。本研究显示房颤伴CKD 患者LAAC 术后应用双联抗血小板治疗治疗未增加DRT、血栓栓塞及出血事件发生率。

综上所述，房颤伴CKD 患者经皮LAAC 术后双联抗血小板治疗与华法林相比，不增加近期DRT、血栓栓塞及大出血事件风险。但本研究为单中心非随机对照研究，样本量有限，随访时间短，所得结论仍有待更大规模的多中心随机对照研究进一步证实。