ABR在足月新生儿重度高胆红素血症脑损伤早期诊断中的应用价值

张玉贵 周冰新

（福建医科大学附属漳州市医院，福建 漳州 363000）

新生儿黄疸影响84%的足月新生儿[1]。胆红素诱发的神经系统功能障碍（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND）是新生儿期高胆红素血症的严重并发症，病死率极高，幸存者常遗留严重后遗症。临床上BIND症状常不明显且无特异性，很难界定胆红素神经毒性的精确阈值，尚缺乏一致且有效的早期评价指标。听觉系统对胆红素的神经毒性尤为敏感，听觉脑干诱发电位（auditory brainstem response，ABR）可反映听觉传导通路（耳蜗至脑干）的电生理活动，几乎不受患者意识状态及镇静剂等的影响，多次重复刺激，反应也不减弱或消失，结果客观、稳定。我院对重度高胆红素血症脑损伤足月新生儿进行ABR检查，探讨ABR检查在新生儿重度高胆红素血症脑损伤早期诊断中的应用价值。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年9月至2014年6月期间于我院新生儿科住院治疗的124例重度高胆红素血症脑损伤足月新生儿为研究对象，调查患儿的临床资料及实验室检查结果，对新生儿进行ABR、颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，根据ABR/颅脑MRI检查结果分为ABR组（ABR/颅脑MRI异常）和对照组（ABR/颅脑MRI正常）。纳入标准：①胎龄≥37周，且＜42周；②出生体质量≥2500 g，且＜4000 g；③血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）＞342 μmol/L，以未结合胆红素升高为主；④无颅内出血、颅内感染等导致的颅内损伤；⑤无先天畸形；⑥无耳毒性及镇静药使用史、家族性耳聋史；⑦临床上未发现典型胆红素脑病症状。排除标准：入院之前已进行相关治疗；遗传性线粒体代谢病、甲基丙二酸血症、丙酸血症、一氧化碳中毒、高镁血症等患儿。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 对入院时TSB检测水平＞342 μmol/L的患儿采用统一制订的调查表收集患儿及其产妇的临床资料，研究者通过询问产妇及从住院病例中摘录获取，内容包括：孕次、产次、胎龄、出生体质量、性别、入院日龄、血常规（白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血小板压积、平均血小板体积）、TSB、清蛋白、TSB/清蛋白、每日TSB下降数值、光疗时间、丙种球蛋白用量、ABO血型不合溶血、新生儿败血症、头颅血肿、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（red blood cell glucose-6-phosphate dehydrogenase def iciency，G-6-PD）等。

1.2.2 ABR检测 采用美国智听公司Smart EP诱发电位仪进行ABR检测。所有检查由两名不知患儿临床病史的耳鼻喉专科医师完成并进行结果判读。ABR检查一般于入院3 d内完成，所有患儿于出生后5～10 d完成。ABR异常评判标准：Ⅴ波反应阈值＞30 dBnHL；各波缺失；Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期＞各年龄段正常值范围均为异常。

1.2.3 颅脑MRI检查 颅脑MRI检查采用Philips Achieva 1.5T超导型磁共振扫描仪。颅脑MRI检查一般于入院3 d内完成，所有患儿于出生后5～10 d完成。头颅MRI异常诊断标准：双侧苍白球对称性T1WI高信号。

1.3 观察指标 以颅脑MRI检查结果是否异常作为诊断BIND的金标准，对ABR检查诊断BIND进行评价分析。

2 结果

2.1 基本情况 研究期间共收治149例重度高胆红素血症足月新生儿，19例患儿家属拒绝进行ABR/颅脑MRI检查及6例患儿出现典型急性胆红素脑病表现、患儿自动出院等原因，最终共124例患儿纳入本研究。其中男69例，女55例；第一产次78例，第二产次43例，第三产次3例；胎龄（39.18±1.15）周；入院日龄为（4.18±1.60）d；出生体质量为（3.20±0.42）kg；入院TSB为（406.18±78.41）μmol/L。

2.2 ABR检查结果 根据ABR检查结果是否异常分成两组，ABR组（ABR异常）：共有24例，占19.35%；男13例，女11例；出生体质量为（2.93±0.35）kg；胎龄为（38.51±1.05）周；入院日龄为（4.31±1.69）d；入院时TSB水平为（436.39±69.10）μmol/L。对照组（ABR正常）：共有100例，占80.65%；男56例，女44例；出生体质量为（3.30±0.42）kg；胎龄为（39.33±1.02）周；入院日龄为（4.27±1.44）d；入院时TSB水平为（402.6±67.3）μmol/L。ABR组Ⅴ波反应阈值＞30 dBnHL；各波缺失；Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潜伏期＞各年龄段正常值。两组患儿临床上均未发现明显的神经精神症状表现。ABR组中ABO血型不合溶血10例（41.67%）、败血症14例（58.33%）、头颅血肿10例（41.67%）、G-6-PD 1例（4.17%）、新生儿缺氧缺血性脑病5例（20.83%）、颅脑出血10例（41.67%），其中同时存在上述两种疾病者11例（45.83%）；对照组中ABO血型不合溶血17例（17.00%）、败血症35例（35.00%）、头颅血肿19例（19.00%）、G-6-PD 15例（15.00%）、新生儿缺氧缺血性脑病17例（17.00%）、颅脑出血18例（18.00%），其中同时存在上述两种疾病者27例（27.00%）。两组患儿住院期间均按照TSB水平给予相应方案治疗。出院后随访4个月，ABR组2例失访，对照组8例失访。ABR组24例患儿出院3个月后进行ABR测试仍有3例存在异常，进行健康体检时发现存在抬头不稳等表现，其余ABR测试通过患儿的智能发育未见明显异常。对照组患儿出院3个月后复查ABR均正常、智能发育未见明显异常。

2.3 颅脑MRI检查结果 根据颅脑MRI检查结果是否异常分成两组。ABR组（颅脑MRI异常）：共有22例，占17.74%；男9例，女13例；出生体质量为（2.96±0.34）kg；胎龄为（38.59±1.04）周；入院日龄为（3.98±1.55）d；入院时TSB水平为（440.30±69.40）μmol/L。对照组（颅脑MRI正常）：共有102例，占82.26%；男60例，女42例；出生体质量为（3.28±0.43）kg；胎龄为（39.30±1.04）周，入院日龄为（4.34±1.47）d；入院时TSB水平为（402.40±67.01）μmol/L。ABR组患儿颅脑MRI均表现为双侧苍白球对称性T1WI高信号。ABR组血型不合溶血7例（31.82%）、败血症13例（59.09%）、头颅血肿9例（40.91%）、G-6-PD 1例（4.55%）、新生儿缺氧缺血性脑病5例（22.73%）、颅脑出血10例（45.45%），其中同时存在上述两种疾病者13例（59.09%）；对照组ABO血型不合溶血17例（16.67%）、败血症35例（34.31%）、头颅血肿19例（18.63%）、G-6-PD 15例（14.71%），其中同时存在上述两种疾病者28例（27.45%）。两组患儿住院期间均按照TSB水平给予相应方案治疗。出院后随访4个月，ABR组2例失访，对照组8例失访。ABR组22例患儿出院3个月后进行ABR测试仍有3例存在异常且有抬头不稳等表现，其余ABR测试通过患儿的智能发育未见明显异常。对照组患儿出院3个月后复查ABR全部正常、智能发育未见明显异常。

2.4 ABR检查对足月新生儿高胆红素血症脑损伤的诊断结果 以颅脑MRI检查结果是否异常为诊断BIND的金标准，结果显示，ABR对BIND诊断的敏感度为90.91%，特异度为96.08%，阳性预测值为83.33%，阴性预测值为98.00%，误诊率（假阳性率）为3.92%，漏诊率（假阴性率）为9.09%，阳性似然比为23.191，阴性似然比为0.095。见表1。

表1 ABR检查对足月新生儿高胆红素血症脑损伤的诊断结果

3 讨论

2010年国内报道BIND总病死率达10.3%，幸存者常遗留有核黄疸四联症和智力低下等不可逆性、灾难性后遗症[2]。柳秋菊[3]认为胆红素聚集、联结阶段神经元兴奋性改变表现为电生理异常，但未见临床症状，无形态学改变，此阶段神经损害尚可逆；若损害进一步加重则神经元出现核固缩、崩解，损伤不可逆。胆红素的神经毒性具有时间、浓度依赖性及进行性进展的特点，所以早期识别是BIND防治的重中之重。

以往临床认为TSB＞20 mg/dL时容易发生BIND，但Paul等[4]对140例TSB＞25 mg/dL足月新生儿进行研究，其中包括TSB＞30 mg/dL 10例，随访了其中132例，无BIND发生，可见TSB不能很好地预测BIND。国外学者发现MRI检查结果显示双侧苍白球区T1WI高信号是BIND急性期的特异性表现，相同部位出现T2WI高信号是慢性BIND的特异性表现，T2WI高信号改变提示预后不良[5]。故目前常用颅脑MRI特异性表现作为诊断高胆红素血症脑病的金标准[6]。

研究证实听力受损是高胆红素血症神经损害最敏感的指标，其特征是听神经功能异常而耳蜗功能正常[7]。胆红素特别容易损伤耳蜗神经核、上橄榄复合体、四叠体下丘等听神经核，导致蜗后性听力损失，而且随着胆红素水平升高，听力损害发生率越高。罗炼等[8]将77例新生儿分成对照组和观察组，两组均行ABR检查；对照组：非高胆红素血症新生儿（＜221 μmol/L）20例；观察组：高胆红素血症新生儿57例，包括轻度组（221～280 μmol/L）17例、中度组（281～342 μmol/L）20例、重度组（＞342 μmol/L）20例；结果发现高胆红素血症患儿的ABR结果与对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；高胆红素血症轻度、中度与重度组患儿ABR检查结果比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；故作者认为高胆红素血症可引起新生儿的神经系统损害，ABR检查可早期发现高胆红素血症造成新生儿的脑损伤，而且新生儿的脑损伤与胆红素水平并非完全的线性关系，轻度胆红素升高即可引起新生儿的脑损伤，对高胆红素血症新生儿均应进行ABR检查以早期发现高胆红素血症引起的脑损伤。罗江萍等[9]将60例高胆红素血症新生儿按胆红素水平分成3组，同时选同期正常新生儿20例为对照组进行研究，结论为：高胆红素血症新生儿ABR状态明显异常，且不同胆红素水平者的状态存在明显差异。丁香平等[10]对96例黄疸患儿进行ABR检测，包括非重症黄疸组69例（血胆红素≤342 μmol/L），重症黄疸组27例（血胆红素＞342 μmol/L），同时选择30例正常新生儿作为对照组，发现在血胆红素水平≤342 μmol/L时，ABR异常主要表现在Ⅴ波潜伏期延长；在血胆红素水平＞342 μmol/L时，各波潜伏期及听阈明显发生改变，提示开始有听力损害发生，是胆红素脑病早期诊断的敏感指标。

本研究中124例重度高胆红素血症脑损伤足月新生儿ABR异常为24例，其中仅2例患儿表现为嗜睡、1例患儿表现为吸吮力较差，这充分说明在高胆红素血症脑损伤中ABR异常早于临床症状，可用于BIND早期诊断；以颅脑MRI检查结果是否异常为诊断BIND的金标准，对ABR对足月新生儿重度高胆红素血症脑损伤的诊断价值进行分析，结果显示其诊断BIND的特异度为96.08%、敏感度为90.91%，误诊率为3.92%，漏诊率为9.09%，说明ABR检查用于诊断BIND的可信度高。本研究中ABR诊断BIND的阳性似然比达23.191，说明用ABR来诊断BIND的可行性很高，阴性似然比为0.095，说明其排除BIND的可行性亦较高。但是轻、中度耳蜗性感音性听力下降时，ABR可正常，且ABR不能反映低频听力异常、不能反映脑干水平以上中枢性听力损害，这可能是其阳性预测值、敏感度偏低的原因（分别为83.33%和90.91%），因ABR检查重复性好，且高胆红素血症脑损伤呈动态变化过程，临床应用上可多次进行ABR检查进行动态监测提高其阳性预测值及敏感度。

综上所述，ABR在足月新生儿高胆红素血症脑损伤早期诊断中具有重要的诊断价值。建议对存在高危因素的足月新生儿高胆红素血症脑损伤患儿及早进行ABR检查；对于ABR初次检查结果阴性的患儿可给予动态监测，并结合颅脑MRI检查，以提高BIND的早期诊断率。ABR异常尤其是ABR严重异常的患儿应给予随访监测，提高患儿的生存质量。