术中放疗在局部晚期直肠癌临床治疗中的研究进展

张建锋 马洪庆 高相鑫 武雪亮 王贵英

1 河北医科大学第四医院外二科（石家庄050000）；2河北北方学院附属第一医院普通外科（河北张家口075000）；3河北医科大学第三医院普通外科（石家庄050011）

术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）是一项涉及在手术过程中将大剂量辐射精确递送到肿瘤或瘤床部位的局部治疗。近年来，在肿瘤的综合治疗中，IORT 已作为加强或单独治疗模式被引入肿瘤多模式治疗方案中［1］。由于术后伤口愈合需要时间，而辐射对于增殖期的细胞特别是处于G2/M 期的细胞抑制明显，因此通常在手术后至少2 周内不采用外照射技术（external beam radiation therapy，EBRT）对患者进行放疗。这可能增加残留的肿瘤细胞或亚临床病灶增殖的风险，继而增加局部复发的风险。IORT 实现了对瘤床高危区域的即时、精准、可视化治疗，在保证邻近正常器官受辐射量最小化的前提下，实现了病变区域的单次大剂量的辐射。事实证明，该技术在各种腹腔内肿瘤、复发性大肠癌、复发性妇科癌和软组织肿瘤中非常有效［2］。局部晚期直肠癌主要包括局部进展期直肠癌（local advanced rectal cancer，LARC）和局部复发性直肠癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。即使在新辅助放化疗成为LARC治疗标准治疗方案的时代，IORT 对控制直肠癌局部复发仍具潜在的价值，特别是对于术后环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性的患者可能受益更大［3-5］。另外，IORT 在LRRC 临床治疗中也有重要的应用价值［4，6-7］。

1 IORT 的起源与发展

利用IORT 治疗恶性肿瘤的概念起源于100 多年前，早期的研究在西班牙、奥地利、德国和美国进行［3］。1906年，IORT 技术首次被应用于子宫内膜癌患者的治疗，其后相继在胸部、腹部及头颈部等肿瘤患者中开展［8-11］。1915年，Finsterer 为一位进展期胃肠道肿瘤患者行空肠造口术的同时给予X 线照射治疗，首次将IORT 技术运用于胃肠道肿瘤的治疗中［12］。1937年，斯坦福大学的研究人员报道了最早应用IORT 治疗直肠癌的报告之一［13］。早期的IORT 需要将正在手术的病人转运至直线加速器机房，这不仅增加了手术感染的风险，而且延长了手术时间，使术中放疗的临床应用受到很大的限制。近30年来，新一代可移动放疗设备的研发应用解决了这一问题，随着高剂量率后装术中放疗（high dose rate⁃intraoperative radiation thera⁃py，HDR⁃IORT）、可移动式的高能电子线术放疗（intraoperative electron radiation therapy，IOERT）、低能X 线放疗（Low⁃KV IORT）的出现和粒子植入的应用，术中放疗得到了快速的发展和广泛的临床运用［14-15］。

2 IORT 技术的优势

对于直肠癌患者，传统的体外照射（EBRT）由于受到盆腔内外器官，如肠管、精囊、膀胱、股骨头等正常组织的耐受剂量的限制，其辐射剂量一般控制在50 ～60 Gy 左右，但是对于那些乏氧细胞、肿瘤干细胞等对辐射不敏感的细胞这个剂量是远远不足的。此外，即使在目前适型调强放射治疗的时代，EBRT 仍需穿过正常组织和器官到达靶区，因此无论是直肠癌的术前还是术后放疗，其并发症的发生率仍在10%以上［16］。

IORT 优点如下：（1）可精确设定照射野。术中放疗可综合术前影像、术中所见及术中快速病理等资料，以实现更精确设定照射野，手术中直接对肿瘤高危复发区域实施10～20 Gy 的单次照射。单次大剂量辐射的生物学效应高，研究表明IORT的生物效应是同剂量常规分割EBRT 生物效应的1.5～2.5 倍［17-19］。（2）与手术同时进行，治疗周期短，避免了术后长时间的恢复而造成残余病灶的增殖，且不影响随后的体外放化疗。

3 IORT 的疗效及安全性研究

局部晚期直肠癌目前多采用多模式疗法进行治疗，主要包括放化疗和根治性切除术。越来越多的证据表明，将IORT 纳入局部晚期直肠癌的多模式治疗可以提高局部控制率和患者生存率，特别是在未达到R0 切除的情况下［3，5，15，20-25］。LARC 进行IORT 通常作为术中加强治疗，与术前或术后放疗联合或不联合［22-23］。已有多项研究表明：IORT 是一种安全有效的治疗方法［3，26-28］。一项研究［27］回顾性分析了12 例术前评估为T3 或淋巴结阳性（T3N0M0，T1～3N M0）原发性局部进展期低位直肠癌患者的短期结局，所有病例均接受腹腔镜下经括约肌间切除术（intersphincteric resection，ISR）和16～18 Gy 剂量的IORT 治疗，术后随访3～45 个月，随访周期内未发现放射性损伤。该研究结论认为，在ISR 手术中应用IORT 可能是一种安全可行的治疗方法。2020年澳大利亚的一个研究小组首次报道了借助TaTME 技术平台进行IORT的研究，术中给予患者10 Gy剂量放疗治疗，患者术后7 d顺利出院，证实了这种方法安全可靠［28］。

局部晚期直肠癌患者往往会接受新辅助放化疗或术后辅助放化疗，不过仍有4.5%～20.8%的患者会出现局部复发［29-32］。因此，控制直肠癌术后局部复发仍是直肠癌治疗的关键，IORT 可以有效降低直肠癌根治手术后局部复发率，这一结论在国内外研究中越来越多地被证实。曾在2013年发表的一项对局部进展期和复发性直肠癌中IORT的研究的荟萃分析显示，IORT 对局部控制率、无病生存期和总生存期具有显著的益处。研究结果同时发现，IORT 不会增加泌尿系统及吻合口并发症的发生率［5］。2014年HYNGSTROM 等［4］的研究表明，在LARC 和LRRC 患者中，行R0 切除术后患者应用IORT 治疗，剂量约为10～15 Gy，其5年LC 率分别达94%和56%，与未行IORT 相比差异有统计学意义（P<0.01）。同时，ALBERDA 等［21］研究发现，在48 例术中存在CRM 阳性患者中，接受术中IORT 治疗的患者的5年累计无局部复发生存率与无IORT 治疗的患者比较差异有统计学意义（84%vs.41%，P=0.01）。多变量分析显示，运用IORT与局部复发率降低独立相关（HR= 0.24，95%CI：0.07 ～0.86）。2017年美国一项关于IORT 对局部晚期大肠癌的影响的回顾性研究认为，IORT 降低了局部治疗失败率，应考虑用于局部晚期或复发的结直肠癌患者［33］。MONBAILLIU 等［6］回顾性分析了2007年4月至2017年1月间接受根治性切除术和HDR⁃IORT 治疗的27 例患者，研究结果发现，LARC 患者均未出现局部复发，并且所有患者在随访结束时仍存活。LRRC 患者在1年和3年后的局部控制（local control，LC）率分别为48%和40%，1年、3年和5年总生存（overall survival，OS）率分别为93%、62%和44%。该研究结果提示，HDR⁃IORT 在LARC、LRRC 多模式治疗中有重要价值。POTEMIN 等［20］研究分析了2012年12月至2016年10月在俄罗斯克拉斯诺达尔地区肿瘤中心接受诊治的LARC 并接受手术的患者的数据，共纳入172 例患者，其中92 例（53.5%）仅接受IORT 治疗，80 例接受IORT + EBRT。研究结果发现：两组患者局部复发率、无进展生存期、总生存期在统计学上差异均无统计学意义（P> 0.05）。研究结论认为，对于无法获得EBRT 的局部进展期直肠癌患者，IORT 是一种有价值的选择。

IORT 应用于局部晚期直肠癌的不同研究中，由于手术方式、放化疗方案及放射剂量等方面均存在一定差异，且各项研究的样本量均较小，尚无法评估这些因素对于放疗效果的影响。期待有更系统化、标准化、大样本的研究，以进一步论证IORT 的临床疗效及安全性。

4 IORT 应用的局限及并发症

IORT 在临床应用中也存在一定的局限性：（1）IORT 剂量曲线跌落快，照射边缘区剂量较低，可能无法达到肿瘤根治剂量；（2）IORT 增加了手术时间，手术风险相对增加；（3）治疗范围由施源器的种类和尺寸决定，治疗范围和深度受限，无法施行射野衔接技术；（4）IORT 是一次性照射，且照射剂量受到周围正常组织耐受剂量的限制，生物学效应较分次外照射治疗较差。

IORT 与EBRT 一样也存在并发症。文献资料报道其并发症发生率差异较大，并发症总体发生率为5.4%～27.0%［20，34-35］。这可能与目前IORT 尚无统一的放疗质控标准、地区放疗技术水平差异、研究病例入组标准不同等因素有关。IORT 相关并发症除了EBRT 所表现的常见不良反应外，还包括手术区域放疗相关并发症，放疗后组织缺氧是其主要发病原因［34，36-37］。根据病程、病情及接受放疗的剂量，放射性损伤分为急性、亚急性及慢性放射性损伤。临床上急性期主要表现为肠道功能的紊乱，外周血白细胞计数减少亦可见；亚急性及慢性损伤常在肠道功能紊乱的基础上并发感染、肠腔和输尿管狭窄以及神经性疼痛等，重者可发生完全或不完全性肠道梗阻，必要时需要手术治疗［38-39］。来自约翰·霍普金斯医院的一项关于IORT 手术安全性和并发症的研究表明，IORT 是安全可行的，术后并发症主要为伤口并发症，其次是胃肠道和泌尿生殖系统并发症，并发症整体是可接受的［26］。POTEMIN 等［20］的研究中，IORT 的并发症总体发生率为5.4%，包括腹部切口感染、尿储留等，未发现IORT 特定的并发症。

5 总结与展望

已经有越来越多的证据表明，IORT 作为局部晚期直肠癌综合治疗的一部分，可有效降低局部复发率、延长患者长生存期、提高患者生活质量。其临床应用的安全性也得到一定的积极评价。但不可否认，IORT 临床应用中仍存在一定的局限性和并发症，如何突破这些局限性及规避这些并发症也是未来研究的一个方向。另外，关于直肠癌IORT，目前国内外尚缺乏大规模系统性研究，其临床应用价值仍需继续探索。