高分辨测压联合阻抗-pH监测在功能性烧心、非糜烂性反流病及难治性胃食管反流病的临床研究

苏亚荣， 尹春梅， 王 琦， 韩子岩

山西医科大学第二临床医学院，山西 太原 030012

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是以贲门松弛、肥胖、食管胃动力紊乱、饮食不当等综合因素为病因，发生胃或十二指肠内容物反流，产生了对食管、咽喉或气管急慢性化学刺激，产生了主观上的症状，如烧心和反酸等，客观上伴或不伴肉眼可见的食管损伤；如内镜下非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis, EE)和Barrett食管(Barrett’s esophagitis, BE)及其相关癌。传统的24 h pH监测及其指导下的治疗有时难以奏效。高分辨食管测压(high resolution manometry，HRM)和24 h食管阻抗-pH监测(24 hours multichannel intraluminal impedance-pH，24 h MII-pH)技术对NERD、功能性烧心(functional heartburn，FH)、反流高敏感、难治性GERD、食管源性功能性胸痛、嗳气症、胆汁反流以及功能性消化不良给出了极有价值的诊断数据和治疗指导。

1 NERD

NERD是GERD中较常见的类型，占GERD亚型中的50%～70%[1]。长久以来NERD一直是以2006年蒙特利尔共识中的GERD的症状不伴内镜下食管黏膜损伤来诊断的。凭借症状和胃镜诊断NERD是不可靠的，即使有24 h食管pH监测结果也是如此。事实上高清放大内镜下NERD的食管可观察到齿状线以上的黏膜表现出浑浊、发白、粗糙不平和白色颗粒样增生，黏膜下血管扩张，扩张的血管呈螺旋状延伸至齿状线[2]。在共聚焦显微内镜下可见NERD食管远端鳞状上皮细胞间隙增宽(dilated intercellular spaces，DIS)和上皮乳头内毛细血管襻(intra papillary capillary loops，IPCLs)延伸[3-4]。在GERD的症状中，研究显示病理性酸反流(国内学者认为DeMeester评分>12.7，国外学者认为>14.7)约占50%，非病理性酸反流约占20%，非酸反流约占30%[5]。部分NERD患者表现为PPI治疗8～12周症状不缓解，表现为难治性GERD；经HRM和24 h MII-pH监测检查多数为食管弱蠕动或失蠕动，反流物多为弱酸或非酸，而单纯pH监测仅对病理性酸反流敏感，对弱酸反流和非酸反流敏感性差[6]。HRM联合24 h MII-pH监测技术弥补了单纯pH监测的缺陷，已知该技术可监测反流胃内容物的弱酸、非酸反流、症状同步性、反流物类别、食管清除反流的时间、胃食管反流节律、异常吞咽运动、生理性抑或病理性反流[2]。24 h MII-pH监测研究显示其清晰记录了NERD患者食管的暴露程度和暴露时间，并与食管黏膜细胞间隙和紧密连接微观损伤程度显著相关[2，7-9]。24 h MII-pH研究还发现NERD主要以弱酸和(或)气体反流为主[10]，并认为气体反流增加使食管黏膜上皮细胞间隙增宽，导致其后续对酸反流的敏感性增加[11]，即使PPI治疗后pH 4～6时效果也不佳。HRM技术通过连续环周分布压力传感器实时反映静息状态下UES、LES压力、吞咽后UES开放、骨骼肌与平滑肌的运动识别、LES开放状态、食管各部分运动的协调性、LES一过性松弛(TLESR)和食管廓清能力；此外，HRM可提供准确放置24 h MII-pH的LES上缘位置，有助于24 h MII-pH监测准确记录NERD总反流次数、近端反流次数、反流物清除时间[12]。NERD的病理生理特点以食管弱蠕动、失蠕动、弱酸或非酸反流为主，伴微观损伤。好的治疗应该依据患者食管动力状态、反流强弱、反流时间和反流物性质制定诊断及其个体化方案。HRM联合24 h MII-pH监测技术有助于进一步明确胃食管反流的病因及发病机制，为个体化方案实现给出了充分依据，临床治疗中可以有目地、序贯地采纳或联合采纳LES压力提升药、胃肠促动力药、胆汁吸附剂、黏膜保护剂、必要的心理治疗、适量PPI和/或外科干预，提升治疗水平。

2 FH

FH源自于功能性消化道病罗马Ⅲ-Ⅳ标准。反复发作的胸骨后烧灼感称为烧心。一般来讲，参照2016年罗马Ⅳ功能性烧心诊断标准，首先需要排除食管各种病理诊断学上的疾病，特别是排除GERD和嗜酸细胞性食管炎，也需要排除口腔咽喉部、肺部、心脏的因素和少数反流高敏感[13]；其次，症状非健康常人所有，症状存在至少6个月，且近3个月连续有症状；最后应以现代医疗检查手段鉴别反流是生理性抑或病理性，FH诊断要求除外病理性反流，确定症状与动力障碍性疾病无关，如贲门失弛缓症、食管裂孔疝、胃食管连接部流出道梗阻、远端食管痉挛、Jackhammer管和食管蠕动缺失。国内学者将FH总结为临床上无胃食管病理性酸性反流、反流与烧心不相关和镜下食管无损伤者[1]。我国指南也显示临床中食管炎症阴性、不存在病理性酸性反流及食管廓清功能异常的烧心患者归为FH[14]。国外研究显示在治疗不佳的烧心患者中21%～53%是FH[15-16]。也有研究认为MII-pH检查在排除症状与反流之间相关性，且PPI试验治疗阴性，则可排除GERD，诊断为FH[17]。在借助MII-pH研究总反流事件中发现FH反流率较NERD显著降低，且以非酸性反流为主，同时反流与症状无相关性(P>0.05)[12]。总之，内镜检查、耳鼻喉科、呼吸科和心内科等排他性检查固然重要，但诊断FH重在强调胃镜检查阴性、PPI治疗无效、烧心与反流无关、食管无动力异常、非病理性酸反流以及非反流高敏感；由此看来，HRM联合24 h MII-pH检查最重要。关于FH与反流高敏感的区别，其鉴别在于后者存在生理性或弱反流相关性症状，无心理障碍及黏膜微观损伤，二者相互独立，诊断取其一。心理因素(焦虑、抑郁)在FH的发生、发展和转归中扮演了重要角色，虽然心理异常的表现未列入诊断标准中，但多数心理治疗的效果有目共睹。

3 难治性GERD

《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》中将采用双倍剂量的PPI治疗8～12周后，烧心和(或)反流等症状无明显改善定义为难治性GERD。2016年《亚太地区胃食管反流病的处理共识》将难治性GERD标准剂量PPI治疗时间8周，症状仅部分缓解或完全无缓解定义为难治性GERD。从GERD和难治性GERD的定义来看，难治性GERD强调的是症状，可以包括EE、NERD和反流高敏感。一项对难治性GERD患者弱酸或非酸反流与症状相关性的研究中，认为食管高敏性是难治性GERD的重要因素[18]。另有研究认为，难治性GERD使用PPI治疗强酸反流明显减少，而弱酸反流比例增加[19-20]；应用24 h MII-pH监测研究结果显示，PPI治疗难治性GERD中68%烧心症状与弱酸反流相关[21]；上述结果佐证了食管高敏性难治性GERD患者弱酸反流为其症状持续不缓解原因。《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》也指出，当出现难治性GERD再次内镜排除其他食管和胃疾病后需行食管阻抗-pH监测评估[14]。研究还发现部分使用PPI治疗的GERD患者呈弱酸与气体混合反流，也是症状持续发生的原因[7，22]。综上所述，本文分析认为难治性GERD中EE或NERD与反流高敏感可以重叠，或症状性重叠综合征。其他原因还有PPI相关性夜间酸突破，导致难治性GERD[2]。24 h MII-pH监测可通过分析反流物性质、酸碱度、反流高度及阻抗值变化很好地反映上述情况的发生，也可辨识出胆汁反流和嗳气症。我国指南建议对难治性GERD的治疗实施食管压力和阻抗-pH监测，可以进一步优化治疗[14，17]；如此，临床可以及时发现夜间酸突破并尝试H2RA，对反流伴有饱胀等消化不良相关症状者及时联用胃动力药物，对新发烧心和胸骨后吞咽痛及时将胃黏膜保护剂用于食管黏膜保护，药物无效时HRM联合24 h MII-pH监测用于内镜下或手术治疗前评估。

4 目前治疗

目前PPI是主导治疗。服用PPI情况下24 h MII-pH监测可有助于判断PPI是否可行，同时可以分析症状与反流的相关性[17，23]；HRM联合24 h MII-pH监测不但可以识别食管反流物性质(胆汁、气体和食物等)、酸反流的时间(夜间酸分泌性反弹、餐后酸反流等)，而且对食管动力情况(弱收缩、无收缩)和贲门括约肌的张力降低等做出准确诊断和个体化合理治疗建议[24-25]。