腹内型侵袭性纤维瘤的研究进展

何旭昶， 安文慧， 曾庆彬， 龙 奎， 董文志， 莫小华

昆明医科大学第二附属医院 1.肝胆胰外科； 2.消化内科，云南 昆明 650101

侵袭性纤维瘤(aggressive fibromatosis，AF)又称韧带样纤维瘤(desmoid-type fibromatosis，DT)。世界卫生组织于2002年定义AF为发生于深部肌腱组织的克隆性纤维母细胞增生性的肿瘤，是一种较为罕见的间质性良性肿瘤，分为腹外型(70%)、腹壁型(20%)及腹内型(10%)三种，由于发病率低，腹内型更为罕见。国内外AF的流行病学资料相对缺乏，临床研究较少，多为回顾性分析或个案报道，暂无广泛认可的治疗共识或指南。本文的目的旨在对本病的流行病学、病因、病理特点、诊断、治疗方案进行概述。

1 流行病学

AF是一种罕见的肿瘤，发病率在我国尚无详细的流行病学报道，国外的发病率为(2～4)/100 000人[1]。近年来，随着术后病检广泛普及，国内AF的发病报道有所增加，其好发年龄为30～40岁。男性、女性发病率差异无统计学意义。AF的分类仍以发病部位予以区分，分为腹外型、腹内型及腹壁型。其中腹内型相对罕见，仅占所有AF的10%，常发生于盆腔及肠系膜，多以首发无症状性包块起病，常在术前诊断上与胃肠道间质肿瘤混淆，少部分患者会因肿块巨大出现轻度腹胀、腹痛或便血可能，穿孔或急腹症极为少见[2]。

2 病因

AF的发病可根据有无基础高危疾病分为散发性AF及家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)综合征相关性AF。目前其发病原因尚不明确，可能与以下因素有关：① 遗传因素：FAP是一种常染色体显性遗传疾病，有研究称5%～10%的病例与FAP关系密切，APC基因突变为其遗传学发病特征[3]。而过往的流行病学研究显示，FAP患者发生AF的概率很高，多于手术治疗后并发[4]。此外，伴有Gardner综合征的患者常表现以家族聚集性发病为特征。以上观点均显示AF的发病与遗传存在相关性。② 内分泌因素：有报道称AF会在女性妊娠期间显著增殖[5]。而在该组发病患者中，肿瘤免疫组化结果显示雌激素受体(ER)多为阳性，表明AF的发病过程中，内分泌因素可能参与其中。③ 创伤因素：Dumont等[6]研究表明，约有25%的AF患者有局部的手术或创伤史，尤其是患有FAP的患者。提示AF发病过程复杂，在多种诱因同时存在的情况下可能导致发病率上升，但具体机制仍待研究阐明。

3 病理特点

AF的分子病理特点主要表现在包括肿瘤抑制基因(APC基因)或CTNNB1基因突变导致的Wnt/β-catenin通路的异常[7]。以上两项特点分别解释了FAP相关性AF及散发性AF的发病过程。有研究表明，在CTNNB1突变的情况下，AF的发病率为39%～87%[8]。而APC基因的大多数突变情况会导致APC蛋白链转录过早中止以及β-catenin调节域的缺失最终会导致细胞核内转录因子如TCF-4激活，从而提升细胞在大量增殖下的存活率，同时导致Wnt/β-catenin通路的异常从而导致AF发病[9-11]。值得注意的是，两种发病过程均涉及CTNNB1基因突变。因此，β-catenin也被作为常规的诊断标志物。此外，最新的研究表明，β-catenin的表达强度倾向于与5年无进展期生存率(PFS)呈负相关，尽管差异无统计学意义(P=0.260)，但与局部复发存在一定的联系，其用于评价AF预后的作用值得进一步探讨[11]。

4 诊断

对于无法直接观察到的腹内型AF而言，其诊断仍依靠影像学手段。但是由于缺乏特异性的影像学表现，导致术前诊断较为困难。不同于常规MRI检查为首选的腹外型AF，腹内型的检查目前被认为应首选CT增强扫描[12]。AF在CT上表现为间质低密度，胶原成分呈均质软组织密度的特点。但值得注意的是，Sinha等[13]研究指出，在MRI检查中，t2加权成像的信号强度越高，肿瘤生长越快，与CT扫描相比，MRI在描述及监测肿瘤复发、评估切除性及确定肿瘤与邻近组织的关系方面占优势。综上，在有条件的情况下，术前影像学诊断应为CT、MRI同时进行。因为部分AF患者会合并FAP，故肠镜检查对AF诊断也有一定价值。但对于联合肠镜检查是否可以提高腹内型AF的诊断率，目前暂无研究结果支持。

目前腹内型AF极易与原发于胃肠道的间质性病变相混淆。陈金湖等[14]报道中表明，术前影像学诊断首先考虑间质瘤者占56.6%，两者鉴别具有重要的临床意义。欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC)治疗共识指出，胃肠道间质瘤大多数表达CD117、DOG1[15]。而AF则在70%～75%的细胞核内可见大量β-catenin、SMA、MSA表达，而S100蛋白通常不表达。Lacka等[16]建议，除外胃肠道间质瘤的第一步应将CD117染色作为第一步，当为阴性时增加检测β-catenin染色来进行诊断，而S100、CD34、CD99和bcl-2的染色阴性有助于将其与其他间充质肿瘤区分开来。此外，转录因子E3(TFE3)在AF中的表达较胃肠道间质瘤高，将来可能作为新兴的诊断标志物用于AF与间质瘤的鉴别[17]。由于临床医师对疾病认识的不足，术前诊断较为困难，若影像学检查难以明确肿瘤性质，免疫学检查可能是一个较好的选择。

5 治疗

AF组织学分类为低级别的软组织肉瘤，具有局部侵犯生长的特点，但不会发生远处的血行或淋巴结转移。目前，国内外均无统一系统的对于AF的诊治方案，且由于腹内型发病率更低，常规沿用腹外型AF的治疗共识。传统的治疗方法仍然是以手术治疗为主，完整地切除病灶，术中病检切缘阴性(R0)作为防治复发的有效、标准的治疗手段。AF的局部复发目前仍缺乏有效手段控制，且手术创伤作为复发的危险因素，近年来逐渐被人们重视。随着研究的深入，治疗方式逐渐由手术切除转变为保守治疗，甚至出现仅随访观察的治疗措施。目前主要的治疗手段除了手术外，还有放射治疗、药物治疗及观察随访。

5.1 手术治疗手术治疗作为传统的治疗方式仍具有不可替代的作用。Wood等[18]总结近年的手术案例，发现AF的手术治疗有效率最高达76%，虽然相关案例平均有效率较低，该研究称可能是病例特点不同所致，手术仍具有明显疗效。美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐无症状且肿瘤增大不会导致器官功能障碍的情况下，可选择随访观察。而对于已有临床表现的或器官功能障碍的患者来说，联合侵犯器官切除手术则作为首选方式[19]。目前手术治疗的争议主要集中在切缘状态上，在Mullen等[20]对177例AF患者的回顾性分析中，虽然R0手术切除是该分析中唯一的局部复发的保护因素，但手术切缘阳性的患者也仅有50%出现局部复发，这与R0切除患者的复发率差异无统计学意义。近期的一项Meta分析在对2 780例AF治疗文献的分析中指出R0切除的手术相较于其他治疗方式的预后差异无统计学意义[21]。而Janssen等[22]研究结果与上述研究不同，对于显微镜下阳性切除边缘的患者，局部复发的风险相对于切缘阴性的患者几乎高出2倍[风险比(RR)=1.78，95%CI：1.40～2.26]。以上研究结果的差异可能是因为病例特点不同所致，上述大部分研究并未对肿瘤体积、发生部位、是否侵犯器官等因素进行亚组分析。Choi等[23]提出临床肿瘤体积(clinical tumor volume，CTV)边缘<5 cm是复发的显著预测因子。德国跨学科肉瘤组Kasper等[24]也提出，AF发生部位的不同对治疗应答有显著差异。而EORTC的共识也发表了类似观点，建议制定手术治疗方案时考虑患者肿瘤部位及年龄[15]。因此，上述有关切缘研究的可靠性及横向对比价值有待考证，对于手术切缘的争议仍有待多中心的前瞻性研究进一步探讨。

虽然切缘状态对预后的影响目前仍有争议，在无广泛认可的共识及指南出现的情况下，一般认为在保留器官功能的前提下尽量完整切除病灶(R0)仍为理想的治疗方式，而对于生长缓慢或术后严重影响脏器功能的AF，则应慎重选取手术方案，必要时临床观察[25]。以上文献均是以腹外型AF多见，腹内型AF常规仍沿用腹外型AF的治疗共识。但因其复发率、围手术期死亡率较腹外型低的特点，也有学者提出完整的手术切除应为伴腹腔脏器侵犯的AF的首选治疗。该研究称此种治疗方式复发率较低，术后3年患者的无病生存率为94.1%[26]。此外，Otero等[27]认为不同于腹外型AF，应适当放宽腹内型AF手术的适用范围。但上述研究样本量小，需要较大规模的研究证实。总的来说，手术仍是腹内型AF的重要治疗手段，但由于影响疗效的因素较多、争议较大，手术的适应证仍需个体化评估、严格把控。

5.2 放射治疗放射治疗作为治疗肿瘤的常见方式，往往被用于手术无法达到R0切除的病例，如广泛侵犯重要脏器的情况，或用于术后复发的辅助治疗。AF放射治疗的研究从未停止，Choi等[23]对47例AF患者的研究中称，对多次复发及无法手术患者使用放射治疗，在放射剂量≥45 Gy时，中位随访60个月后，仅有7例(14.8%)出现复发。该研究还指出，放射剂量与疾病预后有密切关系，对于多次复发的复杂病例，更高的放射剂量可能改善患者预后；但对于复发病例如何评估放射剂量，该文献并未明确指出。Bates等[28]对101例患者进行分析后指出，手术、非手术的放射治疗对于局部复发均有显著控制(控制率在5年和10年时分别为82%和78%)，且年轻的患者对于放疗的敏感程度较高，可能提示AF的放射治疗效果与年龄有关。因此，对于年轻的患者来说，若无法进行理想的R0切除，单纯放疗可能是有效的治疗方案。值得注意的是，在切缘阴性(R0)的病例中，联合放射治疗并不能减少局部复发率[28]，R0甚至显微镜下边缘阳性(R1)的切缘状态下的患者，不推荐在首次术后进行常规放疗。同时，部分腹内型AF患者放疗可能并发放射性肠炎，因此应严格把握放射治疗指征[29]。近期的研究还表明，无论手术切缘状态如何，初次手术的患者放射治疗的有效性并不理想，而对于反复复发的患者则显效[22]。如何评估放射治疗的指征仍需进一步研究，治疗方案需多方考虑，是否能作为单一的治疗方案目前仍不明确。

5.3 药物治疗药物治疗包括激素治疗、非甾体抗炎药(NSAIDs)、化疗、酪氨酸激酶抑制剂等。目前最新的研究为针对Notch信号通路的研究。

NSAIDs药物治疗AF已被很多研究所报道，具体的治疗机制可能与COX-2在β-catenin通路的作用有关[30]。因为本类药物的副作用明显，在用于AF治疗时目前大多选择塞来昔布、舒林酸等选择性COX-2抑制剂，也可与激素治疗联合使用，但治疗效果并不肯定且效率低[31]。但有报道称，CTNNB1基因上存在p.T41A突变的情况下塞来昔布治疗显效[32]。其与特定位点突变的关系仍需进一步研究阐明。激素治疗以往作为出现NSAIDs药物副作用时的替代治疗方案，最常见的药物为他莫昔芬，主要用于ER阳性受激素调控的AF患者。有研究称治疗的总体有效率为51%[33]。但与NSAIDs一样，因缺乏随机试验分析支持且激素类药物长期服用可能出现不良反应，近年的研究已逐渐减少。

目前化疗药物研究较多，国外临床研究常在观察随访之中联合系统化疗。Sparber-Sauer等[34]对比了术后复发及初次发病的AF患者使用长春新碱及甲氨蝶呤的疗效，结果显示，初次切除的患者5年无复发生存期(RFS)为35%，初次发病患者的RFS为59%，提示了对初发患者较好的疗效，5年内总生存率达100%。德国跨学科肉瘤组使用伊马替尼用于进展期的AF也获得了很好的疾病控制率[24]。同时，该组织还指出在术前使用伊马替尼作为新辅助治疗的方案，在高风险软组织肉瘤(high-risk soft tissue sarcoma，STS)的治疗上取得了进展[35]，提示药物使用的时机可能对AF的预后产生影响。

络氨酸激酶抑制剂是目前较为有前景的一项药物研究，主要使用的药物为帕唑帕尼。有研究表示该药物对AF的无症状控制率和影像学无进展率分别为75%和100%，体现出了极佳的疾病控制力，且副作用较低(仅有1例出现高血压3级)[36]。另一项研究对比了上述所有的保守治疗方案(包括NSAIDs、化疗药物、激素类药物)，帕唑帕尼对AF的控制显示出了较为确切的治疗效果，对多次治疗失败的AF也有66%的患者出现部分缓解[37]。

Notch信号通路的研究是目前最新的一项药物治疗研究，主要研究的药物为γ-分泌酶抑制剂PF-03084014，目前报道文献较少，小范围的研究显示有90%以上的疾病控制率[38]。但是目前该药物还处于研究阶段，其临床有效性尚不确切。

5.4 观察随访随着对疾病认识的深入，研究者们发现无论实施哪种治疗，AF的预后区别较大。国外越来越多的机构对于无症状或器官浸润的患者选择观察随访。法国肉瘤组的一项研究显示，对比手术和观察随访的患者2年的RFS差异无统计学意义，而肿瘤的部位在腹壁、腹内、乳房、消化内脏和下肢等处时，较初次手术患者，观察随访的2年RFS明显较高(52%vs25%)[39]。由此可见，相较于其他疾病，AF患者的个体化管理对疾病预后影响较大，在无法切除病变时，腹内型AF的患者似乎首选观察随访获益最大。但由于目前国内医疗环境特殊，本治疗方法或许不易被接受及推广。

综上所述，腹内型AF的发病原因复杂，术前诊断困难，易与胃肠道间质肿瘤混淆。其发病较为罕见，且多次复发广泛、侵犯脏器后有效的治疗方式较少，即使多次切除也容易出现脏器功能不全。为了改善本病的预后，提高临床医师及影像学医师对疾病的认识十分重要，免疫组化可明确诊断，合并FAP的患者应积极治疗基础病。如不伴脏器侵犯，应及时进行手术争取达到R0切除；对于无法手术的病例则需要进行个体化评估选择合适的治疗方案。