非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征及影响因素相关性研究进展

高黎明， 孙宏文

南京中医药大学附属苏州市中医医院脾胃病科，江苏 苏州 215008

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和遗传易感性密切相关的疾病，其肝损伤被认为与代谢应激有关[1]。NAFLD常引起肝细胞脂质代谢异常，影响患者的肝胆系统，还与糖脂代谢紊乱、高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)、心血管系统疾病等密切相关，是代谢综合征(metabolic syndrome, MS)的肝脏表现[2]。随着社会发展，全球肥胖问题严重，日益升高的NAFLD发病率不断增加公共卫生负担。有研究对NAFLD进行建模，预测NAFLD疾病进展，预计2016年至2030年，NAFLD总病例数将增长30%左右，由于城市化，中国增长最快[3]，且在儿童青少年人群中低龄趋势明显[4]。NAFLD威胁人类健康，逐渐成为肝细胞癌的重要病因。目前NAFLD发病机制尚未完全明确，研究其与MS的相关性可为临床有效地干预、治疗提供相关参考。

1 NAFLD

1.1 定义NAFLD是指无过量饮酒史和其他明确肝损伤因素，引起各种异常的代谢改变，使肝脏产生应激反应，导致肝细胞内脂肪过度蓄积的病变。其病变主体在肝小叶，主要临床病理特征为弥漫性大泡性或大泡性为主的肝脏实质细胞脂肪变性及脂肪贮积[5]。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、非酒精性脂肪性肝硬化(non-alcoholic cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[6]。临床诊断需结合患者病史、临床症状、实验室检查、影像学或组织学诊断支持，并排除长期大量饮酒史、细菌病毒感染、自身免疫、药物、单基因遗传性疾病、全胃肠外营养、甲状腺功能减退症、库欣综合征等引起肝脏脂肪沉积的继发因素[7-8]。

1.2 发病机制

1.2.1 二次打击学说：NAFLD的病因较多，“二次打击学说”(two hits hypothesis)作为NAFLD发病机制的经典假说被广泛认同。第一次打击主要是胰岛素、瘦素抵抗等引起脂质在肝脏细胞内过量聚集，导致肝脏脂肪变性,增加肝脏中绝对非酯化脂肪酸的摄取，并酯化形成三酰甘油。在首次打击的基础上，变性的肝脏实质细胞发生氧化应激反应，触发一系列细胞毒素事件，促使非酒精性单纯性脂肪肝病发展为NASH，出现炎症、坏死和纤维化，被认为是第二次打击[9]。

1.2.2 多重打击学说：近年的研究倾向于认为NAFLD是多种因素共同作用的结果，因而提出多重打击学说(multiple parallel hits hypothesis)[10]。该学说认为影响NAFLD发病的相关机制与IR、肠道菌群紊乱、糖脂代谢异常、氧化应激、HUA、胆汁酸代谢紊乱、自身免疫等疾病，以及基因遗传、人种、地域环境差异、性别、年龄、生活习惯等各个方面相关[11-12]。NAFLD 是一个多方面因素相互作用的结果。

2 MS

2.1 定义MS作为临床病理症候群，是遗传、生活环境、生活方式等多种因素共同作用的结果，与心血管疾病紧密相关。依据国际糖尿病联盟(IDF)颁布的MS诊断标准，需符合：(1)中心性肥胖[华人腰围 (WAST)：男性≥90 cm、女性≥80 cm]；(2)符合以下四项指标中的两项：甘油三酯(TG)升高：>150 mg/dl(1.7 mmol/L)，或已接受相关治疗；高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低：男性<40 mg/dl(0.9 mmol/L)，女性<50 mg/dl(1.1 mmol/L)，或已接受相关治疗；血压升高：收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg，或已接受相关治疗或已诊断高血压；空腹血糖(FPG)升高：FPG≥100 mg/dl(5.6 mmol/L)，或已接受相关治疗或已诊断为2型糖尿病[13]。

2.2 发病机制MS主要临床表现包括中心性肥胖、糖耐量异常或糖尿病、高血压病、血脂紊乱、IR、HUA、血管内皮功能紊乱等。MS的发病机制尚未完全明确，目前观点认为IR和肥胖症为常见诱发原因，而IR可能是MS 和 NAFLD发病的关键病理环节，MS与NAFLD互为因果[14]。

3 NAFLD与MS的相关性

3.1 NAFLD与中心性肥胖中心性肥胖又称腹型肥胖(abdominal obesity)，是反映内脏脂肪过多地沉积于腹部的指标。脂肪主要以TG的形式储存在脂肪细胞内，在需要时被脂肪酶水解形成游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)和甘油，经氧化分解为机体提供能量。FFA在肝脏中合成TG，若不能及时转运则形成脂肪肝。肝脏中的脂肪积累是NAFLD发展的第一步，且有研究表明，人体腹部脂肪厚度与糖脂代谢、高血压、MS具有相关性，内脏脂肪含量越高，代谢异常的风险越大[15]。一方面，内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)较其他部位拥有更加丰富的血管和神经分布，使其细胞代谢具有更高活性，对交感神经系统敏感，能够产生更多的FFA[16]。VAT扩充和重塑直接增加了肥胖中发生MS的风险，IR越强，VAT越易累计，而皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue, SAT)的扩展是有保护作用的。无代谢异常的肥胖症患者的脂肪细胞通常较小，数量多，炎症和纤维化程度较低。VAT多为成熟肥大的脂肪细胞，与小体积脂肪细胞相比，其FFA和TG摄取率较低，易引起脂肪沉积[17]。中心性肥胖大大提高了NAFLD的发病风险。另一方面，解剖学上VAT的静脉回流经过门静脉，其分泌的FFA可直接通过门静脉进入肝脏，加重肝脏脂质代谢负担。临床上通过对体检人员的数据资料分析，中心性肥胖受检者具有较高的NAFLD检出率[18]。NAFLD的发生、发展与中心性肥胖密切相关。

3.2 NAFLD与高脂血症根据肝细胞脂质代谢的生理学基础，FFA来源于脂肪组织释放的血浆FFA，也来自肠道乳糜颗粒或肝脏脂肪细胞内。正常情况下肝脏经血液摄取FFA，进入线粒体进行β-氧化或被酯化合成TG，这些TG以脂肪滴的形式积累在肝细胞中，与胆固醇酯、磷脂和载脂蛋白B结合形成极低密度脂蛋白(VLDL)释放入血。NAFLD与TG过度富集的高含量循环VLDL有关[19]，当其合成速度大于组成及释放速度时，TG堆积于肝脏，进而形成脂肪肝。梁国威等[20]对体检人群B型超声检测及血液检测结果进行分析，结果表明，脂肪肝组小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)、总胆固醇(TC)、TG水平显著高于非脂肪肝组。多项研究[21-22]表明，高脂血症是NAFLD的危险因素，患有高脂血症患者合并NAFLD的概率远高于正常人群。高脂血症患者血液中 TG、TC及 LDL-C水平升高，HDL-C降低，FFA增多。FFA具有一定的细胞毒性，可引发氧化应激反应而产生慢性炎症，使肝脏细胞变性甚至坏死[23]。除此之外，FFA升高可引起或加重IR，而IR时高水平的胰岛素可使饭后激素敏感性脂肪酶持续活动，从而增加脂肪细胞分解，FFA、TG水平相应增高。FFA增多影响葡萄糖代谢，干扰胰岛素与受体结合，使胰岛素出现生理性降低，引起高血糖现象，转而促进肝脏摄取FFA，增加合成TG，并能降低肝脏合成、转运脂肪的功能，促使NAFLD发生[24]。

3.3 NAFLD与高血压高血压是NAFLD和肝纤维化进展的危险因素。有研究[25]表明，NAFLD增加了健康人群高血压的发病概率。此外，Aneni等[26]对巴西5 362名健康中年受检者进行评估，其中高血压人群中NAFLD的患病率为59.3%，其研究结果提示高血压患者中的NAFLD 发病率也高于血压正常人群。流行病学研究显示，正常血压人群患有NAFLD的收缩压较无NAFLD者高，舒张压差异无统计学意义。研究其相关性，可能与IR、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、血管硬化等有关。IR可能抑制一氧化氮(NO)通路的激活，影响血管内皮细胞功能，通过调节血管平滑肌细胞引起钙的变化而影响动脉弹性，引起血压升高。另一方面，IR可兴奋交感神经、激活RAAS，使肾内水钠潴留而导致高血压状态[27-30]。NAFLD与高血压具有相关性，因此临床医师应注意两种疾病的筛查，对NAFLD患者予以有效的血压控制，恰当地改变其生活方式，以减轻肝脏纤维化进展或降低心血管疾病风险。

3.4 NAFLD与2型糖尿病(T2DM)或血糖异常NAFLD的发病原因与IR有关，同时IR也是其他代谢紊乱的基础。IR指因为机体胰岛素水平偏低，为稳定血糖而代偿性地产生过量胰岛素，造成高胰岛素血症，引起胰岛素受体敏感性、反应性降低[31]，是NAFLD和T2DM的共同病理生理基础[32-33]。NAFLD在T2DM患者中比在普通人群具有更高的发病率。Tuong等[34]使用FibroScan瞬时弹性成像评估肝脏脂肪变性和纤维化,扫描显示T2DM患者NAFLD的患病率高达73.3%。T2DM有诱发 NAFLD的风险，有研究发现，脂肪肝患者的空腹血糖显著高于健康者，监测血糖指标水平对预防和延缓脂肪肝发生、发展具有重要意义[35]。IR促使外周脂肪分解、TG合成、FFA增多，肝脏细胞内脂质过度贮积影响生理代谢，导致高胰岛素血症、糖原合成障碍、脂质代谢紊乱，严重时可引起肝脏纤维化变性、坏死等[22-23]。肝脏代谢异常导致血糖、血脂升高，这也是T2DM的病理表现。FFA在氧化时产生活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)，产生的氧化应激反应会促进脂质过度氧化，使炎症反应增强。ROS通过抑制胰岛素受体底物可进一步损伤胰岛素信号通路，加重IR，促进T2DM的发展[36]。

4 其他影响因素

4.1 NAFLD与HUA尿酸(UA)是黄嘌呤氧化酶在人体中催化嘌呤代谢的最终产物，参与NAFLD的发生、发展。随着IR、动脉粥样硬化、高血压和肥胖，其在血液中的含量会增加。HUA可促进线粒体严重受损发生氧化磷酸化，降低ATP，致使细胞功能障碍，从而抑制β-氧化，引起脂肪变性。线粒体通过增加β-氧化率和线粒体呼吸链(mitochondrial respiratory chain, MRC)活性来适应增加的肝脂质含量，使更多的ROS产生及线粒体形态和功能改变。其主导的氧化应激反应诱导内质网应激，影响线粒体功能，脂肪合成酶被激活，刺激脂肪大量堆积，使肝脏发生脂肪变性。氧化应激生成的ROS可激活炎性小体，诱导细胞炎症坏死，阻碍胰岛素信号通路，促进NAFLD发生、发展[36-38]。HUA可引起IR，其机制与降低内皮细胞NO水平、使胰岛素受体底物磷酸化影响胰岛素信号通路有关。体外实验表明，尿酸盐可使内皮细胞的ROS产量增加，并减少内皮型NO合酶(eNOS)磷酸化，降低NO的产生[39]。高浓度的UA也可通过激活炎症反应和诱导氧化应激而导致内皮功能障碍。另有研究发现，嘌呤代谢过程中产生超氧阴离子(O2-)与NO的反应生成具有高反应活性的过氧亚硝酸盐(ONOO-)，可引起炎症或氧化应激，使内皮功能障碍,NO生物利用度降低[40]。NO的减少及活性降低导致血管内皮舒张功能受限，这会导致血管内皮中的胰岛素受体表达水平下降，引起IR。Oral等[41]研究认为，NAFLD分期与UA水平呈正相关；UA可作为一种简单、无创、廉价且有用的标记物，预测NAFLD患者的脂肪变性进展程度，建议用于预测NAFLD的UA临界值为4.75 mg/dl。HUA与NAFLD相互影响，管理UA水平对于延缓NAFLD发展有重要意义。

4.2 NAFLD与肠道菌群失调肠道菌群的改变可能参与了NAFLD的发生、发展，可被用于疾病严重程度的标志物。Schwimmer等[42]通过对患有和无NAFLD的肥胖症儿童粪便样品的细菌基因进行测序评估其组成和功能，结果表明，NAFLD及其严重程度与细菌丰富程度有关，NAFLD患儿的粪便菌群α-多样性低于对照组患儿的粪便菌群，其中NASH患儿的粪便菌群α-多样性最低(对照组：3.52；NASH：2.97，P=0.001)。这种肠道及其菌群和肝脏之间的关系称为“肝-肠轴”，受饮食、遗传和环境因素等影响。肠黏膜和血管屏障是肝-肠轴形成的生理、解剖学基础。门静脉血管直接将肠源性产物运送到肝脏，同样肝细胞分泌胆汁至肠道将脂肪乳化成微滴以利于消化。小肠细菌过度生长、肠通透性增加，导致内毒素血症，可促使肝脏持续炎性坏死，加重NAFLD和代谢性疾病的进展。肠道菌群可调节宿主能量贮备。糖类是人体重要的能量来源，肠道微生物能够分解消化酶无法分解的多糖，最终生成为短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)。SCFAs作为脂肪合成、糖异生的能量基础，可以使肠道菌群更高效地从食物中获取能量，合成及贮存更多脂肪[43]。肠道菌群在代谢方面对NAFLD有着重要影响，研究探讨NAFLD患者肠道菌群结构的变化，可以为临床诊断和预防NAFLD提供依据。

5 结论

NAFLD与MS在病因、发病机制和相关危险因素上有明显的相关性，两者密切相关，互为因果。NAFLD可导致肝炎和肝纤维化，使代谢紊乱，增加MS发病率；MS参与 NAFLD 的发生和发展。大量来自实验、临床和流行病学研究的证据支持NAFLD与UA、肠道菌群之间的关系，这也对NAFLD的治疗提供了新的思路。鉴于全球日益增长的NAFLD发病率，除了保肝降脂等常规治疗外，通过调整饮食、生活习惯，以及对各影响因素的检验指标监测、系统分析与调节，对于NAFLD及早干预及治疗有着重要意义。