周晋华运用环磷酰胺联合中药紫杉治疗晚期肺癌经验*

邵翠丽，周晋华，杨勤军，陈思思

1.安徽中医药大学(合肥 230038)；2.安徽中医药大学第一附属医院(合肥 230038)

肺癌所有亚型中近80%表现为非小细胞肺癌，有研究表明，其中60%的晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者临床明确诊断时年龄已大于65岁，甚至约30%～40%的患者年龄位于70岁以上[1]。老年人骨髓造血能力较年轻人迟缓，且常常兼有其他多种系统疾病，生理基础状况差，完成两个周期的化疗后出现纳差不适、感染的患者不在少数，生活质量严重下降。但大量循证医学表明化疗的获益率又是其他临床治疗途径不可替代的[2]。对于大多数晚期的老年肿瘤患者来说，需要的是稳定肿瘤,而不是以迅速消除肿瘤为目的，治疗疗效判定的最终指标应在于患者生存期的延长或生活质量的增高。余有幸跟于周师门下，现将其利用环磷酰胺联合紫杉治疗晚期肺癌经验介绍如下。

1 理论支持

1.1 理论背景 肺癌作为癌症死亡中的主要致死原因[3]。一线化疗治疗方案仍是两药含铂方案为主[4],标准的二线方案包括多西他赛或者培美曲塞单药治疗以及靶向药物[5]等。这些常规化疗方案往往在治疗初期抑制肿瘤生长作用较大,到后期肿瘤又会快速生长,同时带来严重的毒副作用[6-8]。

周晋华主任认为与纯粹的支持对症治疗相比，化疗的确在延长NSCLC患者的生存期方面有优势，但耐药性和毒副作用不可避免的成为患者终止化疗的两大原因，老年癌症患者因各脏器功能的下降，不可避免的波及到药代动力学的吸收、分布等各个方面，化疗药物带来的消化系统、心血管系统、血液系统等方面的强烈的副反应以及巨大的经济压力使得患者难以维持多周期的治疗，对这些患者而言，临床上需要出现性价比较高的方案。

1.2 低剂量规律化疗 低剂量规律化疗(Low-dose metronomic chemotherapy,LDM chemotherapy),与传统的化疗作用途径不同，传统化疗要点在于杀灭肿瘤细胞，而LDM是以肿瘤血管的内皮细胞为作用靶点，下调VEGF、PDGF等促肿瘤血管生成因子,针对性诱导肿瘤血管床的内皮细胞凋亡，特点在于持续给药,其抑制新生血管的生成也是呈现出长期的效果。此法在减少毒副作用的同时会给患者带来更大的生存益处[9-10]。此法在其他一线化疗用药中有初步探讨，Kanard[11]等选择口服长春瑞滨治疗老年晚期NSCLC患者，发现虽总有效率较静脉给药低，但发生的毒副作用也大大降低，中位生存时间达到7.5个月，认为口服长春瑞滨有望成为静脉用药的代替方案。康欣梅[6]等人也提出在10例足叶乙甙静脉给药治疗非小细胞肺癌的失败病例中，对比接受低剂量口服足叶乙甙的患者,发现有4例起到治疗作用。

周晋华主任医师认为在常规化疗中内皮细胞在化疗间歇期仍得不到恢复,但低剂量细胞毒性药物化疗法有效避免了该弊端，患者有长期持续服用的可能,做到“有效”、“低毒”方有维持治疗的意义。

2 验法用药

肺癌，在古医学中无此称法，但其类似症状多有提及，有“咳嗽”、“咯血”、“肺积”之意，《难经》谓“肺之积名曰息贲”，《素问》记载“肺咳之状，咳而喘”，《内经》提及“若劳伤肺气，腠理不密，外邪所搏而壅肿者，名曰气瘤”。何为“瘤”，周晋华主任医师认为，“瘤”通“留”，缠绵难去，不通的意思，因此肿瘤出现的基本病机是由邪祟之物郁结留滞致使人体气血运行不畅所致，《百病始生篇》更是提及若无虚邪，外邪何以伤人，何故遇邪而不病，多因内无虚外不能独伤人，内虚，毒邪留滞不去，通达于厥胃、募原内外，日久成积。《杂病源流犀烛》谓：“邪郁于胸中，气道受阻，邪既胜正不得制之，乃成积结形”。可见肺癌与正虚邪害密不可分，“正气内存，邪不可干”，肺癌的形成在于人体正气虚损，外邪内侵，使得机体脏腑经络失调，气血津液运行失常，痰浊毒瘀病理积聚，久积肺脏，蕴久成块的一种病理过程。在论治方面，王振华[12]认为肺癌的发生在于内生火毒与痰瘀互结日久成癌毒两个方面。国医大师周仲巧注重解毒抗癌药的应用，国医大师邓铁涛更是指出褒热出现在肺癌发病的整个过程。于小伟[13]等学者更是从培补先后天之气角度，辅以蛇舌草、鱼腥草抗瘤毒，自拟“益气扶正抗癌方”应用于临床。《重订严氏济生方》所述“香棱丸治五积”，可见解毒、化瘀之效的中药治疗积聚病由来已久。

晚期肺癌的中医辨证论治中，周晋华主任医师认为晚期肺癌多虚实并见，即全身属虚，局部为实，证多属气虚痰瘀互结，表现为虚多实少，治疗上常以中药扶正补虚为主，而治虚邪者，宜从缓治，固脾胃之本培人体之元，同时兼用中药紫杉片解毒散结配伍。

3 典型病例

徐某，男，78岁，2018年9月21日初诊。主诉：确诊为肺癌近1年，腰背部疼痛2月余。现病史：2017年12月，患者因咳嗽咳痰就诊于当地医院行胸部CT示慢性支气管炎伴感染；左肺上叶占位；肿瘤标志物：CEA>500 ng。后完善支气管镜刷片：查见异性细胞，倾向腺癌。病理示左肺腺癌。全腹部CT提示多发骨转移，腹膜后多发稍大淋巴结。诊断为“左肺腺癌 T3NxM1 IV期”，并于2018年1月至2018年6月在外院行“多西他赛100 mg d1+顺铂30 mg d1-3”方案化疗6疗程，复查胸部CT示左肺病灶较前增大，疗效评价PD，未见报告单，具体不详。2018年7月，患者出现腰背部疼痛，排除化疗禁忌后，改化疗方案为“培美曲塞0.7 g d1+顺铂30 mg d1-3”方案化疗1疗程，2018年8月患者因白细胞、血小板减少，第二疗程化疗未能完成。现患者就诊于我院寻求中西医结合治疗。病程中腰背部疼痛可耐受，无腰膝酸软、头晕耳鸣，平素心情低沉，无口干口渴，入睡困难，咳嗽，夜间加重，伴见咳白痰，偶有胸闷，纳差，乏力，小便正常，大便粘腻不畅，舌暗有齿痕，苔腻微黄，舌下静脉曲张，脉涩。既往史：否认糖尿病、高血压、心脏病等慢性病史，否认药物、食物过敏史。辅助检查：①腰椎MRI提示多发转移；②心电图示：窦性心律，心率为 74次/min；正常心电图；③胸部CT：左肺上叶占位；④颅脑MRI示：(-)。西医诊断：左肺腺癌 T3NxM1 IV期；中医诊断：积病(痰瘀互结证、脾胃气虚证)。治疗：治以健脾益气，祛瘀化痰。选用参苓白术散合四物汤加减，处方如下：薏苡仁、山药、白术、桃仁、杏仁、当归、陈皮、枳壳各10 g，黄芪、党参、茯苓、浮小麦各30 g，夏枯草 15 g，半枝莲 20 g，柴胡、生甘草各6 g，蜈蚣 1条,7剂。水煎温服，每次200 ml，1剂/d，2次分服。环磷酰胺0.2 g口服，1日1次；紫杉片 2 g冲服，1日1次，均每周连用5 d，停2 d。2018年9月27日二诊：病史同前，服药后无不适，建议患者住院复查及进一步治疗，患者拒绝，仅要求门诊口服对症治疗，现食欲增加，乏力、咳嗽症状明显好转，偶有咳痰，大便无粘滞之感，仍见腰背部疼痛，睡眠安，小便可，舌暗，齿痕减少，苔腻，舌下静脉曲张，脉涩。上方去浮小麦，28剂，水煎温服，每次200 ml，1日1剂，2次分服。环磷酰胺联合紫杉原法继服。2018年10月25日三诊：病史同前，服药后无不适主诉，纳眠可，二便可，舌暗，苔腻，舌下静脉曲张，脉涩。为巩固疗效，减少复发，继服21剂。定期随访至今，患者诉腰痛持续存在，可耐受范围内，期间复查胸部CT提示病灶稳定，较前相仿，无明显进展，嘱患者应多避风寒、畅情志、适量运动、不适随诊。

按：肺主人体一身之气,宣发肃降，通调水道，肝主人体气机疏泄，有调畅情志之用，肺降肝升失调，见咳嗽、咳痰，情绪不畅，周晋华主任认为肺癌的晚期阶段经过之前的化疗治疗后，患者正气所受攻伐太过，诸虚并见，“得脾胃者得中央，得中央者得天下”，固当扶脾为主，且对于肺癌患者说，有形之邪难以速去，人体无形之气应当补益，否则久积未去，正气已衰亡，治而无功。周晋华主任化痰止咳平喘药组所用不多，益气健脾黄芪党参配伍所用居多，《本草经疏》曰： “癥坚积聚血瘕......凝而不行所成。”配伍中常见杏、桃二仁化瘀配伍，清热解毒以紫杉为主，配合西药环磷酰胺，环磷酰胺归作为氮芥类抗肿瘤药物，可干扰肿瘤细胞的增殖，起到抗肿瘤作用，不良反应有脱发、胃肠道不适以及肝功能损害等，临床上常选择静脉输液的方式抗肿瘤，其还有治疗系统性红斑狼疮、模型肾病、间质性肺炎等作用。紫杉，为红豆杉的枝或叶的提取物，有清热解毒、消肿散结之效。新近紫杉提取物紫杉醇，作为抗微管药物，可促进微管蛋白聚合装配成微管，维持微管蛋白的稳定状态的同时抑制微管解聚，导致微管束异常，纺锤体的正常功能丧失，细胞有丝分裂受到抑制，引起细胞死亡，实现抗肿瘤作用，可用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌[14]。有学者[15]以癌组织微血管密度以及血管内皮生长因子的表达等为评价指标，从现代医学证明益气活血解毒法可以通过抑制肿瘤血管生成起到抗肿瘤的作用，其所述益气活血解毒法与本案治疗原则有异曲同工之处。

4 讨 论

周晋华认为规律地持续性口服低剂量细胞毒化疗药物对化疗敏感组织所产生的毒副作用小，可以提高老年患者对化疗药物的耐受性，降低化疗副作用的发生频率，属于姑息治疗的一种,姑息治疗是近年来大多数年龄偏大以及身体、经济条件差的晚期癌症患者所选的主要治疗方式。周晋华主任根据多年临床经验选择环磷酰胺联合紫杉饮片，配合中药饮片，中西医结合并用，更是在充分考虑患者及其家属的需要后制定的治疗方案。以求最大化减轻患者痛苦，缓解患者临床不适症状。周晋华主任应用环磷酰胺口服并联合紫杉片用于治疗晚期肺癌患者，改善了无治愈希望患者的生活质量，但因临床应用病例数目偏少，有待进一步增加病例数做更加深入研究。