从痰、瘀、虚探讨动脉粥样硬化的中西医病机*

冯 君，刘建和，冉俊宁，吴源陶 △

1.湖南中医药大学第一附属医院(长沙410007)； 2.湖南中医药大学(长沙 410208)

心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVDs)，因其较高的发病率和病死率，严重威胁着人类的健康，CVDs死亡占居民疾病死亡构成的40%以上[1]，造成了巨大的经济和社会负担。2002-2016年急性心肌梗死(Acute myocardium infarction，AMI)病死率总体仍呈上升态势，心梗后心肌损伤所致的恶性心律失常、顽固性心衰仍是急性心肌梗死主要死亡及再住院原因[2]。虽然静脉溶栓治疗和(或)经皮动脉介入术(Percutaneous arterial intervention，PCI)可以及时开通罪犯血管挽救濒死心肌，但随之而来的缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury，IRI)却造成了对缺血心肌的二次打击，诱发了新的细胞坏死、心律失常和心功能减退。中医典籍中未见动脉粥样硬化的论述，其可归属于中医“胸痹”、“心痛”、 “真心痛”、“中风”等范畴。胸痹的主要病机为心脉痹阻，病理变化为本虚标实，本虚(气、血、阴、阳虚)，标实(血瘀、痰浊、寒凝、气滞)，本文将中医的痰、瘀、虚理论与现代医学的炎症学说相结合，来探讨动脉粥样硬化的病机，从而为该病的临床治疗提供新的借鉴。

1 虚，斑块产生的夙根

《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”，《灵枢·百病始生》又云：“卒然逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人……两虚相得，乃客其形”。阐述了正气是决定是否发病的关键因素，当正气充足时，即便有外邪侵犯也不一定会发病，换言之，当正气亏虚时，邪气就能够侵袭人体而导致疾病的发生，故又说“邪之所凑，其气必虚”。冠状动脉粥样硬化发生年龄多在40岁以上，《素问·上古天真论》中论述到女子五七(35岁)、男子五八(40岁)之后肾气开始逐渐衰弱，故心梗患者常常表现为肾气自半，精血渐衰，正气亏虚。这与现代实验研究结果高度一致。

其一，气虚则托举无力，正如现代医学研究表明，脂质斑块的形成与脂质在血管内皮下的沉积和内皮功能异常相关[3]，而其使动因素则为脂质在内皮下的沉积，实验证实这种脂质的异常沉积与清道夫受体B1(Scavenger receptor class B,member 1，SR-B1)内化相关，肝细胞SR-B1受体出现异常内化，受体内陷于细胞内，无法正常在细胞膜表面与高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL)结合，使得HDL颗粒中所含的胆固醇无法通过肝细胞正常排泄入胆道，导致胆固醇的逆转运障碍而在血液内异常聚集，最终在血管内皮下沉积而形成动脉粥样斑块[4]。这种受体的异常的内化正如中医学所讲的气虚所致托举无力而造成受体内陷。其二，气虚亦导致推动无力，气滞血瘀而痹阻。研究发现由于血液运行减慢，聚集于血液内的低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein，LDL)可异常停留于血管内皮附近，由于LDL颗粒与内皮细胞胞内囊泡中的SR-B1共域，长时间异常停留和与受体接触促进LDL与SR-B1受体的一个八氨基酸胞质域结合，促进该受体招募鸟嘌呤核苷酸交换因子胞质分裂因子4(Guanine nucleotide exchange factor cytokinesis factor 4，DOCK4)，DOCK4通过激活RAC1(Rac family small GTPase 1)，从而促进SR-B1的内化和LDL的转运[5]。最终LDL通过动脉血管内皮细胞中的SR-B1介导聚集于内皮下，从而促进动脉粥样硬化。其三，气虚则防御失司，不能鼓邪外出，亦可阻断血脉运行。研究发现，为了清除内皮基质沉积的LDL，内皮细胞将单核细胞吸引到动脉壁转变为巨噬细胞，进而激活NLRP3炎症小体可导致血管的炎症反应发生[6]，最终导致体液免疫异常而导致慢性炎症的持续[7]。最终加重内皮的损伤及斑块的不稳定性最终导致急性冠脉综合征的发生。

2 痰，斑块进展的内因

中医学认为，痰饮在疾病的发生发展过程中具有双重身份，它既是导致疾病的原因，又是疾病发展过程中的新生的病理产物，因此痰饮致病，可形成恶性循环，导致疾病的加重，病情的进展。痰饮导致气机阻滞，心脉痹阻诱发胸痹或真心痛，特别是过久的阻滞会导致部分受阻部位正气耗竭，邪盛正衰，加重病情。研究表明，巨噬细胞在吞噬内皮下聚集的LDL时，可将一定数量的氧化型LDL(Oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)内化，形成泡沫细胞。同时ox-LDL可能增加受体相互作用蛋白激酶3(Receptor interacting protein kinase 3，RIPK3)在泡沫细胞的表达并诱导其磷酸化，继而磷酸化混合谱系激酶域样蛋白(Mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL),使泡沫细胞更加脆弱，从而诱发程序性坏死(Necroptosis)[8-11]。巨噬细胞发生程序性坏死将释放其内容物，包括炎症因子、脂质等,这将吸引更多的单核细胞，加剧炎症反应和动脉粥样硬化。泡沫细胞的形成和对机体的影响，与痰饮高度相似，既是病理产物，又是导致疾病加重和变化的病因。

痰饮一旦产生，或随气流窜全身，或停于局部，内而脏腑，外而肌肤、经络、筋骨，无处不到，致病广泛，变幻多端。正如《杂病源流犀烛》云：“其为物则流动不测，故其为害……周身内外皆到，五脏六腑俱有。”另外，痰饮病邪致病面广，又容易兼夹其他病邪，故有“百病多因痰作祟”的说法。痰阻心脉，可出现胸阳痹阻、痰涎壅盛证；若病延日久，则会耗气伤阳，向心气不足或阴阳并损证转化；若痰浊郁而化热，又会出现痰热证的表现；痰饮可阻碍气血运行，故痰浊和瘀血常常并见，从而又出现痰瘀互结证。说明痰饮致病，变幻多端，百变丛生，这又与现代医学中血管斑块慢性炎症学说的特点一致。上文提到内皮下巨噬细胞可分化成为泡沫细胞，在炎症因子的诱导下发生程序性坏死而释放其内容物，包括白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)，白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)，肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)等大量炎性介质，这些炎性因子的释放，可以激活诸多下游通路，如激活自噬、焦亡、凋亡等通路等引发新的细胞坏死和炎症反应[12-13]，造成炎症因子的大量释放和细胞坏死，从而使斑块纤维帽变薄和坏死物质增多，最终纤维帽破裂，损伤的内皮细胞暴露，从而诱发血小板聚集而促进血栓形成而导致严重的并发症——急性心肌梗死。

3 瘀，斑块破裂的结局

传统医学认为动脉粥样硬化的病机是本虚标实，痰瘀互结。痰瘀互结致病的理论最早可见于《灵枢·百病始生》曰：“气上逆则输不通，湿气不行，凝血蕴里而不散，……著而不去，而积皆成矣。”直接阐释了痰瘀的关系。《金匮要略·惊悸吐血下血胸满瘀血病脉证治》云：“血不利为水，水聚则成痰”。论述了因瘀而生痰的过程。现代研究证实脂质沉着成痰浊，血细胞黏附成瘀血，痰瘀互结常可引发血管内皮损伤，随后病情进一步恶化，导致血脉痹阻，产生更明显的瘀血证，这是由痰致瘀的主要病理要点，也解说了由痰浊导致瘀血的演化过程。

痰、瘀既是病理产物又是致病因素，在特定条件下，分合有时，相互转化。脾为生痰之源，一向都是中医界的共识。血脉瘀阻，瘀血生痰，在临床工作中也较为常见。正如《景岳全书·痰饮》曰：“痰涎皆本气血……津液败，而血气即成痰涎”。因瘀源于血，痰源于津，而津血同源，且血瘀可引发津变，这便是瘀血生痰的重要病机。由痰致瘀，因瘀生痰，两者相互影响，形成恶性循环，最后演变成痰瘀互结证，从而导致胸痹、中风等动脉粥样硬化相关疾病的发生。同样应用健脾化痰、活血化瘀的方法可改善动脉粥样硬化及相关疾病，如魏东生等[14]应用归脾汤加减与复方银杏通脉口服液联合治疗老年脑动脉粥样硬化取得良好疗效。现代医学研究认为，斑块的形成和斑块内的慢性炎症最终可激活TNF-α受体(Tumor necrosis factor-alpha receptor，TNF-αR)所致细胞焦亡或程序性坏死而导致斑块纤维帽变薄破裂[15]，最终诱发心肌急性缺血而导致急性心肌梗死。心肌梗死发生后，由于坏死物质的吸收和缺血再灌注损伤的发生，又可再次激活NLRP3炎症小体、NF-κB以及TNF-αR介导的炎症通路[6]，导致炎症因子的大量产生，而应用活血化瘀药物可以减轻心肌细胞缺血再灌注损伤和相应的炎症反应[16]，这与中医的由瘀致痰，痰瘀互结相一致。

4 结 语

通过将中医理论与现代医学理论和临床及实验研究相结合，表明了痰、瘀、虚与炎症反应之间存在密不可分的关系，而炎症反应又伴随着动脉粥样硬化发生的全过程，故痰、瘀、虚与动脉粥样硬化发生的病机密切相关。正气存内，邪不可干，虚是炎症反应发生的基础，由于正气虚衰，推动及托举无力，亦不能正常鼓邪外出所致斑块形成及发展和斑块内的慢性炎症反应；痰饮与炎症反应之间最为相似，均缠绵难愈，可形成恶性循环，使百病丛生；痰、瘀既是病理产物，又是致病因素，可激发并加剧炎症反应，痰、瘀之间又互为因果导致彼此相互加重。