论形神并调治疗肿瘤相关性失眠*

姚嘉良，田建辉

1.上海中医药大学2019级博士研究生(上海 200032)；2.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科(上海 200032)；3.上海市中医药研究院中医肿瘤研究所(上海 200032)

肿瘤相关性失眠(Cancer related insomnia,CRI)，是肿瘤患者的常见并发症之一，发病率在35%到70%之间[1]。失眠会导致肿瘤患者的心理神经内分泌系统失衡，影响肿瘤病情及疗效。“食甘寝安，志于职事”，饮食睡眠正常是人体生活质量的重要影响因素。随着早期临床诊断水平提高和癌症综合治疗手段的快速发展，癌症存活者的人数保持持续上升态势，据统计2018年全球癌症确诊后5年内的存活人数约4380万，因此有效改善肿瘤患者的睡眠障碍，对提高幸存肿瘤患者的生存质量具有深远意义[2]。当前肿瘤的防治注重于消瘤之“形”，而常忽略患瘤之人的失眠、抑郁等“神”不安[3]。《淮南子·泰族训》曰：“太上养神，其次养形”，田建辉师从国医大师刘嘉湘先生，传承发展“扶正治癌”学术思想体系，重视调神治癌的理论及临床研究，主张临床综合运用“形神并调”方法治疗肿瘤相关性失眠[4]。

1 肿瘤相关性失眠的研究现状

CRI是肿瘤患者伴发的一种以入睡困难，和(或)睡眠保持障碍的主观体验，常会影响患者的日间功能[5]。目前CRI常以镇静催眠类药物对症治疗，缺乏统一的诊疗指南。

1.1 CRI的流行病学现状 肿瘤相关性失眠是幸存肿瘤患者的第二大常见症状，病程常迁延不愈，且不同肿瘤类型的患者发病率不同[6]。肺癌患者的CRI发病率最高，女性肿瘤患者的发病率是男性的2倍，新近诊疗的癌症患者伴有CRI的发病率约为30%到50%的，而肿瘤诊疗2～5年的CRI发病率仍居高不下，约为23%～44%[6]。CRI不仅影响肿瘤患者的疗效及生存质量，还会影响患者的心理健康，常与焦虑、抑郁等精神疾病并发，与焦虑和抑郁的并发率分别高达49%和53%[7]。

1.2 肿瘤相关性失眠的病因及诊断方法 CRI的主要病因可分为：躯体不适因素；精神心理因素；年龄因素；生活习惯因素等[8]。具体病因可分为易感因素、诱发因素及持续影响因素。国际上尚缺乏统一的CRI诊断标准，目前可根据美国睡眠医学会睡眠障碍国际分类第2版(ICSD-2)制订诊断标准[9]，主要为：①入睡困难，入睡时间大于30 min；②睡眠维持时间短，夜间觉醒次数大于2次或凌晨早醒；③睡眠质量下降，伴有日间功能障碍(如乏力、嗜睡等)；④总睡眠时间少于6 h。 CRI的主要检查方法包括：失眠严重度指数(ISI)，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)及睡眠日志等评估量表，结合多导睡眠监测、体动仪以及相关睡眠监测软件。

2 肿瘤相关性失眠的病机及发病机制

根据CRI的临床表现，可将其归属于中医学的“不寐”，西医学的睡眠障碍。

2.1 神不安是肿瘤相关性失眠的主要病机 《灵枢·口问篇》云：“阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽，而阳气盛，则寤矣。”《景岳全书·不寐》：“盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安者则不寐。”肿瘤相关性失眠，属于中医“不寐”，病机主要为阳盛阴虚，阴阳失交，导致神机紊乱。人体睡眠 CRI的病位主要在于心，常涉及肝、脾、肾、胆等脏腑。人之寤寐主要受心神的控制，神的功能正常有赖于气血阴阳的正常运转[10]。肿瘤相关性失眠，常因癌毒侵袭人体，正邪交争，导致机体气血阴阳失和，心神紊乱，或为气滞、血瘀、痰湿、癌毒等病理产物扰乱心神，或气血阴阳等虚衰不能濡养心神。

2.2 HPA轴失衡是CRI的主要发病机制 CRI主要发病机制可能是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)过度活跃，引起神经内分泌系统紊乱，影响昼夜节律和正常睡眠[11]。控制昼夜节律的关键生物学调节器是下丘脑视交叉上核(SCN)，SCN通过影响多种神经递质及内分泌激素调控昼夜节律及神经兴奋-抑制平衡[12]，二者共同控制睡眠压力系统以产生一个整体的睡眠压力，当控制睡眠压力系统受到人体内在稳态需求和外部环境因素的影响失衡则会产生失眠或嗜睡等睡眠障碍。肿瘤疾病可以导致多巴胺、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺等[13]神经递质与内分泌激素水平紊乱，影响睡眠与觉醒中枢，导致失眠与肿瘤疾病进展。

3 形神并调的CRI防治体系

CRI的病机主要是正虚伏毒，心神不安，治疗原则为扶正治癌，安寐调神。CRI的具体治疗，注意形神并调，在治疗肿瘤疾病的同时注重神机的调护[14-15]。CRI的治疗主要包括药物疗法和非药物疗法[16]，具体分为以下6种。

3.1 认知行为疗法(CBT-I) 失眠的认知行为疗法(CBT-I)是美国睡眠医学会推荐的失眠的首选疗法[16]，通过减少与睡眠相关的生理和认知唤醒，恢复正常睡眠功能。CBT-I包括：睡眠刺激、睡眠限制、认知治疗和放松训练。睡眠刺激适宜伴有严重入睡困难的CRI患者，要求患者至困倦时方可上床休息，否则起床于其他房间活动，从而重建卧室-床-睡眠之间的关系。睡眠限制，主要适用于夜间易醒难以入睡的CRI患者，评估每晚平均睡眠时间，从而限定入睡及起床时间，并禁止午睡。

3.2 药石治疗

3.2.1 中医脏腑辨治，兼顾调神用药：《灵枢·邪客》曰:“心者，五脏六腑之大主，精神之所舍也，心伤则神去,神去则死矣”。CRI辨病属于“不寐”，临床治疗既要重视正虚癌毒的治疗，同时要兼顾心神紊乱，形神失调的辨治。CRI首辨病性虚实，再辨病变脏腑及病理因素，总体治则为补虚泻实，调和阴阳，形神兼顾。通过不同治法，最终恢复阴阳平衡，形神调和。CRI的辨证分型，主要为心火亢盛，肝郁化火，痰热内扰，胃气不和，心脾两虚，阴虚火旺，心胆气虚等。通过辨证选方，重镇安神或养心安神[5]，同时注重扶正治癌，酌选“神”药，选用清心安神的莲子心、丹参、百合，健脾安神的茯苓，宁心安神的三七、山茱萸，养心安神的刺五加，养血安神的龙眼肉，开窍宁神的石菖蒲，镇心安神的朱砂、磁石、龙骨、牡蛎、珍珠母，养心安神的酸枣仁、柏子仁、远志、合欢花、首乌藤、灵芝等。

3.2.2 现代镇静催眠药物治疗：肿瘤相关性失眠的药物治疗主要分为三类：镇静催眠药、具有催眠效果的抗抑郁药，褪黑素受体激动剂[17]。镇静催眠药物主要指苯二氮卓类受体激动剂(BZRA)，包括艾司唑仑、阿普唑仑、氯硝西泮等，是临床治疗失眠的常规用药。肿瘤患者常合并不同程度的心理障碍，临床单纯镇静催眠药物治疗效果不佳者，可以选用具有催眠效果的抗抑郁药物，如三环类抗抑郁药物阿米替林，5-羟色胺和去加肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的文拉法辛和度洛西汀，以及其他抗抑郁药物：米氮平、曲唑酮等，均能不同程度的缩短睡眠潜伏期，减少睡眠中觉醒次数，增加睡眠时间，提高睡眠效率。褪黑素是主要的非处方催眠药[18]，能够与肿瘤上的MT1和MT2受体结合，抑制肿瘤对亚油酸和丝裂原信号的摄取，从而增加患者的总睡眠时间和睡眠维持程度。

3.3 守神顺时以调神 《灵枢·本神》篇曰：“顺四时而适寒暑，和喜怒而安居处，节阴阳而调刚柔”。守神顺时调神，当因时之序，因人而异。CRI患者由于各种因素导致昼夜节律失衡，应当顺应四时变化，合理安排睡眠活动时间；同时注意不同调神方法药物的时间选择。《素问·四时调神大论》曰：“春三月……夜卧早起……以使志生；夏三月……夜卧早起……使志无怒；秋三月……早卧早起……使志安宁；冬三月……早卧晚起……使志若伏若匿。” CRI患者春夏季应顺应阴消阳长的趋势，晚睡早起，秋冬季顺应阳消阴长的趋势，秋季早睡早起，冬季早睡晚起，顺应四时变化调节睡眠周期养神安神，保持神志畅通，形神调和。

3.4 导引运动调神 《素问·生气通天论》：“骨正筋柔，气血以流，腠理以密，如是则骨气以精。”适当的运动可以放松肌肉，提高肿瘤患者的免疫功能，调节神经内分泌水平，瑜伽，气功，八段锦，太极拳[19]等运动肌肉放松训练，可以减少CRI患者的平均睡眠潜伏期。运动疗法能够调节神经体液因子，使大脑专一集中意念，形神协调，从而使中枢内分泌系统平衡稳定，改善睡眠结构和睡眠质量。

3.5 针灸推拿调神 《针灸甲乙经》云：“凡刺之要，必先本于神”。针刺推拿可以调节CRI患者的中枢神经递质失衡状态来改善患者的睡眠结构和睡眠质量[20]。张锡纯曰：“盖神明之体藏于脑，神明之用发于心也。”以神调神，酌选神穴，辨证选取内关、神阙、神门、百会、四神聪、神庭、本神等穴调元神、定心神、安脑神。推拿可使用一指禅推神门、神封、神藏，或选用抓痧调神法推拿法[21]，头部扫散、拿五经、点按风池穴等，调畅脏腑气机，养神安神助眠。

3.6 心理疏导 《灵枢·师传》云：“人之情，莫不恶死而乐生，告之以其败，语之以其善，导之以其所便，开之以其所苦，虽有无道之人，恶有不听者乎？”CRI患者常并发抑郁、焦虑等心理障碍，二者常相互影响。正念干预与积极的心理疏导[22]，可以降低5-HT、BDNF、DA等与睡眠相关的神经递质，调节心理-神经内分泌-免疫轴，改善失眠症状。使用失眠诊断评估量表的同时，结合汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表及生活质量量表综合合评估CRI，采用节制法、疏泄法、转移法等心理疗法综合治疗肿瘤相关性失眠。

4 形神并调治疗CRI的展望

《类经·藏象类·十四》言：“夫精全则气全，气全则神全，未有形气衰而神能旺者，亦未有神既散而形独存者，故曰失神者死，得神者生。” 人一生中三分之一的时间在睡眠，睡眠对于人体人体记忆过程、维持神经内分泌免疫系统稳态等生物功能至关重要，有失眠的人患癌症的风险增加了24%[23]，但对CRI的重视度却严重不足。因此，肿瘤相关性失眠的治疗，既要重视消除实体肿瘤之“形”以及肿瘤患者身体之“形”，同时还要注意调理患瘤之人情志心理之“神”以及整体功能状态之“神”。

目前CRI缺乏专业的诊疗指南，具体作用机制仍未明晰，合理有效的诊疗方案有待探索。下一步应提高CRI的重视程度，系统研究CRI的发病机制，探索不同肿瘤伴发不同类型失眠的治疗方法，制订专业的诊疗方案。结合互联网“+”模式，开展多中心、线上线下级联互动，全方位动态治疗肿瘤相关性失眠。