从胃肠肽角度论中药抑制食欲研究进展*

张 萍，金 昕，陶 枫△

1.上海中医药大学研究生院(上海 201203)；2.上海中医药大学附属曙光医院内分泌科(上海201203)

肥胖是能量摄入和代谢失调共同引起的慢性疾病，已成为全球性的健康问题[1]。能量摄入与摄食关系紧密，后者受到中枢(下丘脑)和外周因子两方面的调控。根据作用时间的长短，外周调节摄食因子分为短期信号和长期信号两类。胃肠肽作为最重要的短期信号之一，与外周神经和下丘脑相互影响，共同形成复杂的“食欲调节网络”[2]。参与食欲调节的胃肠肽主要有胆囊收缩素(Cholecystokinin，CCK)、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)和酪酪肽(Peptide YY，PYY)。肠道I细胞分泌的CCK由33个氨基酸组成，前体具有115个氨基酸残基，分子形式包括CCK-5、CCK-7、CCK-8、CCK-18等。回肠、结肠的L细胞分泌的GLP-1是一个C末端酰胺化的30氨基酸肽，是胰高糖素家族成员之一。其中，GLP-17-36酰胺和GLP-17-37酰胺在人体循环中占主导地位。PYY属于36氨基酸肽，是胰多肽家族的一员。PYY主要以PYY 1-36和PYY 3-36两种分子形式在血液中循环，由远端小肠和结肠L细胞分泌。上述三种肽都具有抑制食欲的效应，在人体内代谢和饮食行为中扮演着重要角色[3]。研究发现：胃肠肽与肥胖发生密切相关；胃肠肽浓度改变可导致多种代谢障碍,引发或加重肥胖伴发疾病，如2型糖尿病、心脑血管疾病、不孕不育、子宫内膜癌等[4-5]。因此，在抑制食欲的药物研究领域，胃肠肽受到越来越多学者的关注。

早在2008年，国内学者曾整理中药抑制食欲相关研究进展，并报道部分中药(栀子、茵陈、玉米须、枳椇子等)可以调节CCK的分泌，抑制食欲[6]。近年来，中药调节胃肠肽的相关研究逐渐增多，但仍存在诸多不足。笔者检索近5年相关文献，就中药调节CCK、GLP-1、PYY的研究进展，报道如下。

1 缩胆囊素

CCK主要存在于哺乳动物大脑和胃肠道中，是一种重要的肠道激素和神经递质。其作用包括影响胆囊收缩、刺激胰酶分泌、抑制胃肠运动及调控食欲等[7]。外周CCK既能与胃肠道迷走神经上CCK-1受体(CCK receptor 1，CCK1R)结合延迟胃排空，又能激活胃肠道迷走神经元上行通道产生信号冲动，传入下丘脑孤束核(Nuclei tractus solitarii,NTS)神经元，减少摄食[8]。研究发现外周CCK可以抑制高脂诱导的肥胖大鼠的食欲[9]。中枢的NTC神经元也能产生CCK(主要是CCK-8)，CCK-8通过激活室旁核中c-Fos(原癌基因)，减少黑色素浓缩激素的释放，抑制食欲。长期刺激CCKNTS神经元可以持续抑制小鼠的食欲、降低体重[10]。

1.1 复 方 研究表明：多种复方可以不同程度地增强CCK在外周和中枢的表达。王磊等[11]发现胆病颗粒不但可以升高豚鼠血浆CCK浓度，而且可以增加胆结石术后患者的血清CCK浓度。李聪等[12]发现柴疏四君汤能够升高肝郁脾虚模型大鼠血清CCK浓度。陈旻丹等[13]报道脾虚四号方可以提高脾虚大鼠离体培养结肠平滑肌细胞的CCK mRNA的表达。龚梦鹃等[14]报道交泰丸可以升高氯苯丙氨酸诱导的失眠模型大鼠下丘脑、海马、前额叶皮质以及血清中CCK-8 浓度。Li等[15]报道和胃安神方可以增加失眠大鼠下丘脑组织CCK-8的含量。凌燕等[16]报道清心安神方也可以增加失眠模型大鼠下丘脑组织中CCK-8的含量，且呈现剂量依赖性。可见中药复方对外周和中枢的CCK表达都有一定影响。

1.2 单味药 研究显示部分单味中药或成分也可能影响CCK表达。Fang等[17]研究发现大黄有效成分大黄素可以升高豚鼠血浆的CCK浓度。王鹏等[18]等观察到银杏叶提取物能够提高血管痴呆性小鼠模型大脑CCK mRNA的表达，且试验组小鼠CCK阳性神经元数量增多。He等[19]研究发现中药的有效成分丹皮酚和β-细辛醚联合应用，能够提高SD大鼠的肠道和大脑前额皮质的CCKmRNA的表达。并且在大鼠的肠黏膜上皮IEC18细胞和大脑皮层神经元体外共培养的细胞上清液中观察到CCKmRNA和蛋白表达均升高。Planes-Munoz等[20]分别采用绿茶的有效成分儿茶素和姜黄有效成分姜黄素加入STC-1细胞系的培养基中，结果儿茶素和姜黄素分别在30 min和120 min后使得细胞培养基中CCK达到最高浓度，与阳性对照(短链脂肪酸和蛋白培养基)组相比(P<0.05)。Foure等[21]运用体外模拟胃肠消化技术制备9种基因型菊苣根消化代谢产物，观察这些不同产物对STC-1细胞分泌CCK的影响。结果显示G12和G35基因型菊苣根能够提高STC-1细胞上清液中CCK浓度。Yamazaki等[22]先在细胞实验中观察到啤酒花的有效成分啤酒花苦酸可以增加STC-1细胞上清液CCK浓度，其作用机制可能与Ga2+水平升高有关。紧接着又在动物实验中观察到啤酒花苦酸增加了小鼠肠道CCK的浓度，加速了小鼠褐色脂肪的分解，给予CCK1R拮抗剂，上述效应被阻断。操寄望等[23]给SD大鼠腹腔注射吴茱萸碱后，观察到结肠CCK-1R蛋白表达升高，呈现结肠全层弥散分布的特点。杜丽东等[24]在便秘模型小鼠的实验中发现了高剂量(16.67 g/kg)的当归水煎液可以增加小鼠血清和肠道组织CCK-8浓度。

2 胰高血糖素样肽-1

GLP-1是由肠道Langerhans细胞分泌的一种肠促胰液素，具有调节血糖、抑制食欲、降低体重的效应[25]。GLP-1是强饱食因子，可以降低下丘脑弓状核中的5-羟色胺受体的表达[26]，刺激前阿片黑素细胞皮质激素神经元和可卡因苯丙胺调节转录物神经元发出饱感信号，并通过伽马氨基丁酸依赖的信号通路减少刺鼠色蛋白相关蛋白神经元和神经肽Y神经元产生的饥饿信号[27-28]。GLP-1在外周抑制食欲的作用主要是激活节状神经节上的GLP-1受体，产生信号冲动，上传到弓状核中，影响调节食欲的神经元活性。研究表明，外周给予GLP-1受体激动剂，可以抑制啮齿类动物的摄食[29]。临床研究也证实，GLP-1受体激动剂可以延缓肥胖以及2型糖尿病患者胃排空、减少饮食摄入、控制体重[30-31]。

2.1 复 方 中药复方可以调节GLP-1的水平。在基础实验研究中，侯瑞芳等[32]研究发现清化颗粒可以减少肥胖大鼠的进食量，降低体脂和体重。之后李俊燕等[33]等进一步在db/db小鼠研究中发现清化颗粒可促进肠道L细胞合成、分泌GLP-1，提高血清GLP-1浓度，减少小鼠的摄食量和饮水量，其作用机制可能与肠道苦味信号通路(Gαgust/PLCβ2/TRPM5表达增加)的激活有关。王斌等[34]等发现化浊解毒方可以增加2型糖尿病大鼠空腹和餐后血清GLP-1的水平。高长花等[35]发现石斛合剂能够增加糖尿病大鼠血清GLP-1浓度；之后林心君等[36]又在胰岛β-TC-6细胞中发现石斛合剂含药血清可以增强GLP-1R、β-Catenin、p-β-Catenin(ser-675)、胰腺-十二指肠同源盒基因-1蛋白表达。朱彤等[37]报道脾虚四号方能够提高功能性腹泻脾虚证大鼠结肠GLP-1R蛋白表达。在临床试验研究中，何雪薇等[38]采用具有健脾益气化湿功效七味白术散加减治疗2型糖尿病(脾虚夹湿型)的患者。结果中药组不仅改善2型糖尿病患者的临床症状、降低血糖，而且升高了患者餐后2 h血清GLP-1的浓度。张洁[39]运用七味白术散治疗肥胖的2型糖尿病患者，观察到了上述同样的疗效。倪青等[40]利用半夏泻心汤治疗2型糖尿病患者，结果患者血浆GLP-1水平升高，同时表现出体重下降，血脂改善。

2.2 单味药 研究发现单味药也能够增强GLP-1表达。例如地黄多糖以剂量依赖性升高了肥胖糖尿病大鼠血清GLP-1浓度，并且降低了体重，改善血糖、血脂等代谢指标[41]。黄连及其部分活性成分(盐酸小檗碱、黄连碱、盐酸药根碱)能够升高小鼠血清GLP-1的浓度[42]。黄芪药液也能够升高2型糖尿病大鼠血清 GLP-1 浓度[43]。苦参的有效成分苦参碱上调了糖尿病大鼠血清GLP-1的水平，还减少大鼠的饮水量和摄食量，降低体重和血脂[44]。龙舌兰的有效成分龙舌兰素不仅升高了小鼠血清GLP-1的浓度，也减少了Ghrelin的浓度，同时小鼠表现出摄食量、体重、血脂的下降[45]。葡萄籽的提取物原花青素可以增加小鼠血清GLP-1的浓度，上调回肠和结肠组织中GLP-1的mRNA及蛋白的表达，并且在摄食量、体重方面表现出优势[46]。银柴胡己烷提取物能够升高NCI-H716细胞上清液中GLP-1的浓度，且呈现剂量依赖性；其作用机制可能与激活G蛋白偶联受体(Gβγ)信号通路有关[47]。以上中药单体研究表明了这些中药的作用靶点是GLP-1，暗示了这些中药都可以作为抑制食欲的研究目标。

3 PYY

远端小肠和结肠L细胞分泌的PYY可以减缓肠动力，参与抑制食欲。PYY主要通过抑制下丘脑的NPY神经元突触前的NPY2受体(Neuropeptide Y receptor 2，NPY2R)使生物体的餐后进食量减少[48]。关于中药调节PYY的相关研究报道较少，只涉及到单药成分的研究。

Lin N等[49]采用饮食诱导的肥胖小鼠模型，给予人参的有效成分人参皂苷Rb1乙醇药液腹腔注射连续3周，结果发现用药组肠道的PYYmRNA表达上调而下丘脑组织NPY、NPY2R mRNA的表达下调，与模型组相比(P<0.05)，且体重明显低于模型组(P<0.05)，用药组小鼠还表现出食欲下降，摄食量减少，血脂的改善。

4 小结与展望

摄食与肥胖关系密切，进食不规律、食量过多、速度过快、高热卡饮食等都容易引起肥胖。胃肠肽在食欲调节中发挥着重要作用，利拉鲁肽，度拉糖肽等GLP-1受体激动剂已经成功上市。不仅如此，利拉鲁肽高剂量使用抑制食欲，减重的效应已经被列入国外临床指南。经过整理，笔者发现柴疏四君汤、清化颗粒等多种复方及大黄、绿茶、啤酒花、葡萄籽、地黄、葛根、黄连等中药可以一定程度影响CCK、GLP-1、PYY的浓度。尽管许多研究都以中药复方作为研究对象，不利于后续有效成分的挖掘。但是，一些单味药和中药组分对CCK、GLP-1和PYY的实验提示这些中药有可能成为潜在的影响胃肠肽抑制食欲效应的候选药物。

中医学认为脏腑功能失调与食欲亢盛关系密切，中药药性理论也提出运用性味不同的中药改善脏腑功能，平衡食欲的解决方法。李东垣《脾胃论·脾胃胜衰论》曰：“脾胃俱旺，则能食而肥；脾胃俱虚，则不能食而瘦，或少食而肥”。水谷摄入过多，超出脾脏运化的负荷，则变生痰湿膏浊积于体内引起形体肥胖。同时依据五行理论，心肝两脏功能失调也可导致胃强(胃火盛)脾弱(相对弱)，表现出消谷善饥、食欲亢盛。中药具有酸咸甘苦辛五味，又有寒热温凉四气，可以发挥不同的功效，平衡异常的脏腑功能，例如苦寒药能泻心火、清胃热、燥脾湿、甘平药能补脾虚，和肝脾。笔者发现文献报道的中药大黄、绿茶、啤酒花、葡萄籽、地黄、葛根、黄连等调节胃肠肽(CCK、GLP-1、PYY)的中药药味多属苦、甘味；药性偏寒、平性；归经多归于肝、心、脾胃经。这些中药性味归经的特点和中医理论存在相似点，提示我们也许可以从归属心肝胃脾经，苦味和甘味的中药中发掘新的抑制食欲药物。

药性药味影响脏腑功能的学说也有一些现代医学的佐证。味觉是由化学物质接触舌头味蕾细胞，与味觉受体结合产生神经冲动，上传到中枢后形成的感觉。味觉受体在全身多个器官存在，发挥神经内分泌效应，调节脏器功能。胃肠道和中枢的味觉受体，被激活后会产生胃肠肽(GLP-1，CCK，PYY等)，影响饥饱中枢神经，调节摄食。味觉受体内分泌效应学说给了我们一个启迪，中药利用药性调节脏腑功能抑制食欲的作用有否可能通过味觉受体这个机制呢？这方面的研究已经有了一些开端，值得进一步拓展和深入。体重管理是一个长期的过程，需要多种方法共同发挥作用，其中，抑制食欲占据着重要地位。中药抑制食欲的研究已经取得了一定进展，中医药性理论和味觉受体内分泌学说的结合为延续研究提供了广阔空间，期待新的发现不断出现。