精准医疗在难治性癫痫外科治疗中的临床应用

王亚雨，冯帆，张健，衡雪源，＊（通讯作者）

（1.滨州医学院 研究生处，山东 烟台 264003；2.青岛大学 研究生处，山东 青岛 266071；3.临沂市人民医院神 经外科，山东临沂 276000）

0 引言

癫痫（Epilepsy）是脑部最常见的慢性疾病之一、也是全球第二大最常见的神经系统疾病。癫痫的病因是复杂的和异质性的，包括遗传、新陈代谢、免疫、感染等方面，其基本特征包括不可预测和异常的放电引起的反复发作的抽动和意识丧失等[1]。约1/3的患者使用抗癫痫药物却没有明显疗效，这部分癫痫称之为难治性癫痫（Intractable epilepsy）。癫痫危害性极大，严重影响患者的生活质量、认知功能等，频繁发作会增加患者受伤和猝死等风险，给社会和家庭带来极大的负担。有研究表面，对于两种抗癫痫药物治疗无效的颞叶内侧癫痫患者，癫痫手术治疗优于药物治疗[2]。

癫痫手术起源于致痫区（Epilepsy genic zone，EZ），通常将EZ 定义为启动癫痫发作所必需且充分的皮层区域，其切除或断开对于完全消除癫痫发作是必要的。目前癫痫手术治疗多采用癫痫灶切除术，分离术（小体胼胝体切开术、多下段切除术）和神经扩张术（迷走神经刺激、反应性刺激和经颅刺激）等[3]。那么，术前患者评估，手术方式选择，制定个体化治疗模式是难治性癫痫外科治疗的关键。

精准医疗（Precision medicine），又叫个性化医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。在难治性癫痫外科手术治疗的过程中，运用精准医疗思维，制定一套特定的治疗方法，这个过程需要多模态共同参与，包括术前评估、术中精准定位及术后个体化随访。运用这种治疗模式可以准确、完整的切除致痫区，降低了手术并发症的发生及癫痫发作，改善癫痫患者术后认知、行为和生活质量[4]，从而达到了难治性癫痫的精准治疗。

1 精准医疗在难治性癫痫术前评估中的应用

1.1 神经影像学

1.1.1 磁共振成像（MRI）：MRI 是鉴别局灶性癫痫下的致痫区病变的基本方法，可以显示其致痫区相关的解剖结构变化，也可以鉴别其常见病理变化，包括血管异常、低级别胶质瘤和皮质发育畸形等。在MRI 上，局灶性皮质发育不良变化细微，病变可能只有几毫米。可能需要进行定量结构MRI分析的后处理方法，更精准地定位细微的致痫区[5]。

1.1.2 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）：SPECT 可显示细胞形态学改变，又能显示局部脑血流、代谢等病理生理改变，在癫痫发作的间期，SPECT 常表现为低局部脑血流灌注，而在发作期则显示病灶血流量增高。这些变化的评价主要依靠核医学医师的经验，容易受到医师主观因素的影响，从而大大影响了诊断效果。有研究应用NeuroGam 软件分析，它可以显示血液流动的细微异常分布，具有优越的精准定位诊断能力[6]。

1.1.3 正电子发射断层扫描（PET）：PET 主要是整合功能性检查与结构性定位相结合，是目前诊断癫痫最有力的和最有效的技术检查。常用18F-FDG 作为显像剂，通过葡萄糖代谢率对致痫区进行摄取，获得致痫区的特异性变化。有研究认为在癫痫发作期[7]，脑组织代谢和脑血流量均明显地增加，18F-FDG 表现为致痫区放射性核素摄取增高，即局部脑区的高代谢区。特别是对于MRI 阴性的癫痫患者来说，PET/CT对致痫区精准定位有较高的敏感性。

1.2 视频脑电图（VEEG）。脑电图作为一种检测脑电波的装置，可以有效地检测到大脑神经元的异常放电，并随时记录整个脑电波。癫痫诊断最可靠的依据是脑电图-临床同步发作，而VEEG 既可以记录脑电图，也可以记录癫痫患者发作时的临床表现，从而对致痫区进行定位，可以显著提高癫痫检测的精准性。虽然通过神经影像学可以定位异常病灶，但MRI 异常的“病灶”和“致痫灶”也常不一致，常常单纯切除MRI 异常病灶不一定能控制癫痫发作，因此视频脑电图是癫痫诊断必不可少的术前检查。

1.3 癫痫相关基因检测。遗传因素在癫痫发病原因中越来越受到关注，因此基因检测在癫痫诊疗中起着重要作用。之前有研究已经证实KCNT1 基因属于常染色体显性遗传，与夜间额叶癫痫密切相关，且耐药性强，手术效果欠佳，还有相类似的基因如CDKL5、ARX 等，也不建议手术治疗。基因突变是否直接影响难治性癫痫患者手术效果，有待进一步研究。

2 精准医疗在难治性癫痫术中定位中的应用

2.1 神经导航（Neuronavigation）。神经导航技术是通过将医学影像学的图像数据被传输到导航仪，二维的数据经过导航仪的电脑分析处理，得到三维立体图像，作为导航手术的‘地图’。在难治性癫痫手术中主要是通过导入癫痫患者影像学数据，在导航工作站上建立三维结构，准确定位致痫区并指导术者设计合理的手术切口及入路，降低并发症同时又避免手术损伤及神经功能减退，约75%患者术后神经功能可以恢复，同时又能减少癫痫的发作，改善患者的生活质量，从而达到对于癫痫精准治疗的目标。

2.2 神经电生理监测（Neuroelectrophysiological monitor ing）。神经电生理监测是指应用神经电生理技术，实时监测手术中处于危险状态神经状态。术中神经电生理监测被称为术中反应感觉、运动功能的金标准，已经被广泛用于成人颅内肿瘤和血管畸形手术中。当致痫区处于或邻近功能区时，为了避免功能区的永久性缺陷，需要在术中运用神经电生理实时、客观的监测患者的感觉、运动功能状态，尽可能完全切除致痫区的同时最大限度地保护患者感觉、运动功能，从而能够精准治疗。

2.3 皮层脑电图（Cortical electroencephalogram）。毫无疑问，致痫区的准确定位是难治性癫痫手术成功的关键。在术前评估工作中，无创调查对于定位多数患者的致痫区是足够的，但是也不能排除对一些致痫区范围描述不清，这个时候可能需要术中的皮层脑电图，皮层脑电图是指将电极直接放在大脑皮质描记电活动，排除了头皮、颅骨的影响，脑电信号更敏感、术中定位更准确，指导术中手术切除的范围。但由于术中皮层脑电图监测记录的是发作期的电活动，可能未出现发作，所以对于术中脑电的应用还存在争议。

3 精准医疗在难治性癫痫术后诊疗的应用

癫痫患者术后，首先评估患者症状是否消失，是否需要继续口服药物治疗，并进行术后心理评估，包括术后认知、行为及智力等变化，并且根据每一个癫痫患者术后评估状况制定个体化随访计划，包括视频脑电图复查、术后再次评估时间，口服药物时间等，从而达到难治性癫痫外科治疗的精准化。

4 结论与展望

在难治性癫痫的外科治疗中，应用用精准医疗的思维，结合神经影像学、视频脑电图、神经导航等多模态技术，在很大程度上克服难治性癫痫传统手术治疗不足，为优化和改进治疗方法提供新思路和新方向。但难治性癫痫外科治疗处于早期阶段，随着多学科交叉的发展及应用，尤其是精准医疗的提出，必将为难治性癫痫的外科治疗做出重大贡献。