新型冠状病毒与肾损伤

葛栋栋，刘金彦

(1.济宁医学院临床医学院,山东 济宁；2.济宁市第一人民医院肾内科,山东 济宁)

0 引言

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒感染所致的新发传染病，临床以发热、干咳、乏力为临床表现，重症患者多在发病 1 周后出现明显的呼吸困难和(或)低氧血症[1]。2019 年12 月以来，湖北省武汉市出现了新型冠状病毒肺炎疫情，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外多个国家也相继发现了此类病例。除肺炎表现外，部分COVID-19 患者可并发肾脏损伤，本文根据现有资料对COVID-19 相关肾脏损伤的研究进展进行综述。

1 SARS-COV-2 概述

冠状病毒(coronavirus,CoV)属于冠状病毒科，形态呈圆形或椭圆形，直径60～140nm，基因组为单股正链RNA，约31kb，因包膜蘑菇状棘突使其形如王冠而得名。这类病毒可引起人类呼吸道、肠道等感染，分为低致病性和高致病性两大类。SARS-COV-2 属于高致病性，与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respirator syndrome coronavirus，SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus, MERSCoV)均为高致病性β 属冠状病毒[2]。患者有血尿、蛋白尿的表现及肌酐、尿素氮的改变，提示该类病毒感染可以侵犯肾脏。

2 COVID-19 肾脏损伤的可能机制

目前针对COVID-19 导致肾脏损伤的机制未完全明确，本文根据现有的研究进展总结其可能机制如下：

2.1 低氧血症

徐申等[3]通过对62 例危重型新型冠状病毒肺炎并发肾损伤患者的研究发现，绝大部分危重型COVID-19 患者发生ARDS，接受有创机械通气治疗患者占48.4%。王福生院士团队[4]关于COVID-19 尸检病理报告发现，肺部有大量透明膜形成，符合ARDS 病理变化。COVID-19 患者肺部疾患导致机体处于低氧状态，容易导致肾脏损伤。肾脏是高血流量、高灌注的器官，对氧气供应和氧气张力变化较为敏感，因此容易受到缺氧性损伤。ARDS 患者肺泡的炎性渗出以及透明膜覆盖阻碍空气中的氧气顺利交换入血，导致肾脏氧供不足，进而肾功能受损[5-7]。

2.2 有创机械通气

在COVID-19 患者氧合指数较低的情况下，会使用有创机械通气。目前有多项研究表明机械通气会导致肾脏损伤，在一项针对儿童的研究中，机械通气的多个方面被评估为ARDS 中A KI 的潜在增加风险：吸气峰值(PIP)，呼气末正压(PEEP)，平均气道压力(MAP)和潮气量(TV)，在调整潜在混杂因素后，只有PEEP 独立相关。在高PEEP 的情况下出现的高肺泡压力会增加肾小管中程序性细胞死亡的发生率，这可能导致AKI[8-10]。这些升高的压力会改变心脏的血液动力学，进而影响肾脏的体内平衡。正压通气会减少回心血量，从而改变心脏的前负荷，肺血管阻力和心脏右后负荷。所有这些血液动力学变化最终导致对人体所有器官(尤其是肾脏)的灌注减少，从而导致肾小球滤过率(GFR 降低)，进而出现肾脏损伤[9]。

2.3 免疫抑制

目前的临床数据显示大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与SARS-CoV 一样，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的变化。一些患者在ARDS 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。因此，对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。建议使用静脉内免疫球蛋白来增强重症患者的抗感染能力，建议对ARDS 患者使用糖皮质激素(甲泼尼龙1-2 mg/kg qd)，并尽可能缩短治疗时间。一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素[25]。淋巴细胞绝对值降低可以在临床诊断新型冠状病毒感染中作为参考指标。大多数患者淋细胞绝对值降低。与SARS-COV 一样，2019-nCov 可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞，病毒颗粒通过呼吸道传播并感染其他组胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的変化[11]。一些患者在ARDS 和脓毒性体克中进展迅速，最终导致心脏、肾脏等多器官功能衰竭。一些研究认为，淋巴细胞总数的减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞，并抑制了人体的免疫功能[12]。大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与SARS-CoV 一样，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的变化。一些患者在ARDS 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。因此，对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。建议使用静脉内免疫球蛋白来增强重症患者的抗感染能力，建议对ARDS 患者使用糖皮质激素(甲泼尼龙1-2mg/kgqd)，并尽可能缩短治疗时间。一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素[25]。淋巴细胞绝对值降低可以在临床诊断新型冠状病毒感染中作为参考指标。大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与SARS-CoV 一样，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的变化。一些患者在ARDS 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。因此，对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。建议使用静脉内免疫球蛋白来增强重症患者的抗感染能力，建议对ARDS 患者使用糖皮质激素(甲泼尼龙1-2mg/kgqd)，并尽可能缩短治疗时间。一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素[25]。淋巴细胞绝对值降低可以在临床诊断新型冠状病毒感染中作为参考指标。大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与SARS-CoV 一样，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的变化。一些患者在ARDS 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。因此，对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。建议使用静脉内免疫球蛋白来增强重症患者的抗感染能力，建议对ARDS 患者使用糖皮质激素(甲泼尼龙1-2mg/kgqd)，并尽可能缩短治疗时间。一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素[25]。淋巴细胞绝对值降低可以在临床诊断新型冠状病毒感染中作为参考指标。大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与SARS-CoV 一样，2019-nCoV 可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的变化。一些患者在ARDS 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。因此，对危重病例的早期发现和及时治疗至关重要。建议使用静脉内免疫球蛋白来增强重症患者的抗感染能力，建议对ARDS 患者使用糖皮质激素(甲泼尼龙1-2mg/kgqd)，并尽可能缩短治疗时间。一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素[25]。淋巴细胞绝对值降低可以在临床诊断新型冠状病毒感染中作为参考指标。

2.4 病毒的细胞病变作用

与SARS-CoV 感染相似，SARS-CoV-2 的刺突(S) 蛋白与宿主细胞受体血管紧张素转化酶2(ACE2)结合，并且该S蛋白被细胞跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS)激活和裂解，使病毒释放融合肽以进行膜融合[13-14]。因此，ACE2 和TMPRSS的共表达是SARS-CoV-2 进入宿主细胞的关键决定因素，并改善了冠状病毒的宿主条件。在一项基因研究中发现，ACE2和TMPRSS 基因在足细胞和近端小管细胞中较高的共表达，足细胞和近端小管细胞为肾脏宿主细胞。足细胞和近端直小管细胞在尿液过滤，重吸收和排泄中起关键作用[15]。足细胞容易感染病毒和细菌，足细胞损伤导致蛋白尿的出现。最近的研究数据显示[16]，感染SARS-CoV-2 的患者中，43.9%的患者有蛋白尿。此外，一项研究报道了在严重COVID-19患者的尿液样本中检测到SARS-CoV-2 感染[17]。SARSCoV-2 对足细胞和近端小管细胞的细胞病变作用可能会导致COVID-19 患者(尤其是血液样本中SARS-CoV-2 感染的患者)发生肾损伤。

2.5 脓毒症相关肾损伤

重症及危重症COVID-19 患者易并发脓毒症、脓毒症性休克，研究表明，当机体处于脓毒症时，血液中富含中小分子(细胞因子，趋化因子，补体片段等)，当这些中小小分子集中在肾脏的超滤液中时，会对肾小管细胞产生毒性作用。肾脏可能是由于细胞器的自消化(自噬)，线粒体的消化和功能障碍以及细胞极性丧失而导致的能量消耗减少[18,19]。此外，体外试验表明，肾脏内皮和肾小管细胞都表达细胞因子受体并释放促炎因子，这些物质可以将T 细胞募集到肾脏，脓毒症患者的血液可以诱导肾小管细胞凋亡[19]。

2.6 其他因素

COVID-19 患者高热、进食差、常伴腹泻，体液丢失量大，容易引起低血容量导致肾脏低灌注而引起肾前性肾损伤；抗菌药物、抗病毒药物也容易引起肾脏损伤。

3 肾脏损伤的临床特点

肾脏是新型冠状病毒累及的肺外器官之一，尤其是重症患者，更容易出现肾脏损伤。一项对62 例危重型新型冠状病毒肺炎患者的研究发现，18 例发生AKI，AKI 发病率为29%。AKI 患者与非AKI 患者相比，男性占比多，入ICU 时肌酐、尿素氮水平偏高。先前的研究表明冠状病毒引起的肾脏损害以肾小管损伤为主，尿检异常较明显，但也出现肾小球滤过功能受损[20,21]。另有一项对59 例COVID-19 患者( 重症28 例)的临床研究数据显示[22],63%患者出现蛋白尿，以轻度蛋白尿为主；27%的患者尿素氮水平升高，19%的患者血肌酐水平升高；在接受CT 检测的27 例患者中，发现双侧肾脏的影像学改变，主要表现为肾实质CT 值明显降低，提示患者可能出现肾脏炎症和水肿。因此，新型冠状病毒导致的肾脏损伤并不少见，临床上应给予重视[23-25]。

4 小结

综上所述，目前新型冠状病毒引发的肺炎疫情正在全球流行，临床上对罹患基础疾病者要高度重视，密切监测和治疗，避免病情向重型、危重型发展。目前的研究显示，病毒相关肾脏损伤、低氧血症、免疫抑制、脓毒症等可能与肾脏脏损害相关，对新型冠状病毒感染相关肾脏损伤的特点仍有待于进一步总结。总之，在临床工作中，早期应注意保护肾功能，以免加重而造成不可逆性肾损害或造成后遗症。