成纤维生长因子参与的调节机制以及在慢性肾脏病中的研究

董晓登，郑京

(福建中医药大学附属人民医院，福建 福州)

0 引言

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD) 是长期的肾脏功能受损的疾病，预后不好最终会形成终末期肾脏病(End stage renal disease，ESRD)，其日益突出的并发症，包括骨矿物质代谢紊乱、钙磷代谢紊乱、肾性贫血以及血管钙化诱发的心血管事件等，已成为不可忽视的全球性公共健康问题。CKD及其并发症的发生严重影响患者预后，降低患者生活质量及生存时间。但目前CKD 的治疗方式相对保守，革新也略显滞后。成纤维生长因子(fibroblast growth factor 23，FGF23) 作为一种骨衍生出的循环肽，是由骨细胞和骨纤维细胞分泌的激素，其在Klotho 蛋白协助下与FGF 受体结合，形成相应复合体激活相关信号通路，对钙磷代谢、骨代谢产生作用，这一系列的调控也许可以给CKD 的治疗提供新靶点，为药物开发带来新的思路。

1 FGF23 的结构与受体

FGF23 的基因定位在鼠6 号染色体以及人12 号染色体上，相对分子量是32kDa，包含2 个内含子和3 个外含子，由251 个氨基酸残基组成其编码蛋白，主要是由成骨细胞和骨细胞分泌产生的，是FGF 家族内分泌因子中的一员[1]。FGF23编码的蛋白前体的前24 个氨基酸信号肽链首先会被切除，接着多肽-N-乙酰氨基半乳糖转移酶3 会进行O-糖基化处理，产生成熟全段FGF23，最后成熟的FGF23 分泌到循环血液中。在人的血液中检测到两种形式的FGF23，分别是iFGF23 和cFGF23，其中iFGF23 具有生物活性，cFGF23 是iFGF23 裂解产生的。

FGF23 会受到FGF 受体及KLOTHO 蛋白轴的调节，这条调节通路主要作用于肾脏和甲状旁腺，其会减少肾脏对磷酸盐的吸收和维生素D 的合成，同时抑制甲状旁腺产生、分泌激素，经过这一系列的作用来调节磷酸盐及维生素D 在人体内的含量，维持血液循环中磷酸盐及矿物质内环境的平衡。FGF23 通过刺激24-羟化酶mRNA 的表达而抑制活性维生素D 的生成从而降低血钙的浓度[2]。FGF23 这些生物效能的完成均需要通过FGF 受体介导才可进行，但单纯的FGF 受体缺乏硫酸乙酰肝素的结合域，需要跨膜型Klotho 蛋白来将FGF 受体转化为具有特异性的受体，从而结合形成了FGFKlotho 复合物[3]。与单独的FGF 受体相比，FGF-Klotho 复合物可以显著提高FGF23 的生物效应以及与其受体结合的亲和力和特异性[4]。因此，Klotho 蛋白应该是FGF23 与其受体结合的不可或缺的共同受体。

2 FGF23 相关调节机制

2.1 参与钙磷代谢调节

正常生理情况下，FGF23 作为一种分泌蛋白，一方面抑制肠道对磷的吸收；另一方面促进肾脏对磷的排泄[5]。Klotho蛋白是一种Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达在肾脏远端小管，在甲状旁腺细胞和脑脉络丛上皮细胞也有相应表达[6,7]。Klotho 蛋白作为成纤维生长因子FGF23 的结合蛋白，在人体内一共有3 种亚型，其中a-Klotho 亚型主要以模型(mKlotho) 和分泌型(sKlotho) 两种形式存在，主要是mKlotho 表达于肾脏、甲状腺等，参与到钙、磷、骨矿物质的代谢中[8]。FGF23 中的iFGF23 与肾脏组织中的FGF-Klotho 复合物结合后，通过FGF23-Klotho-FGFR 信号轴，作用于近端小管刷状缘上的2a 型及2c 型钠磷协同转运体，以促进尿磷的排泄[9]。随着肾脏损伤加重，肾小球滤过率下降，血磷水平升高，代偿性升高FGF23，来减少尿磷的重吸收。

2.2 参与1,25(OH)2VitD3 以及骨代谢调节

FGF23 通过MAPK 通路可以抑制甲状旁腺合成和分泌PTH。PTH 主要作用于肾脏和骨骼[5]，其主要的降解和排泄器官是肾脏。在肾脏中，一方面作用于远端小管促肾对钙的重吸收，抑制对磷的重吸收；另一方面促进1,25(OH)2VitD3 的合成。在骨骼中则起到破骨作用，使骨骼中的钙进入血液中流失。所以FGF23 可以通过间接影响血钙及1,25(OH)2VitD3水平，参与骨代谢。FGF23 以及1,25(OH)2VitD3 的增多可抑制PTH 表达，反过来PTH 增多也会刺激FGF23 及1,25(OH)2VitD3 的生成，这样就形成了骨－肾－甲状旁腺之间的正负反馈形式[10]。CKD 的发生发展会使这条正负反馈调节轴紊乱，导致一系列的矿物质及骨代谢的异常。另，在FGF23 转基因小鼠体内检测到尿磷增加、血磷降低，这个时候近端肾小管NaPi-Ⅱa 蛋白的表达显著降低，而小鼠血中甲状旁腺激素水平却并无增加[11]。随后，Takaiwa K 等人[12]实验研究证实FGF23 可以上调24-羟化酶CYP24A1 基因表达来促进活性维生素D 的分解，同时通过下调1α-羟化酶的CY27B1 基因表达来抑制活性维生素D 的合成。这些实验研究的结果都表明FGF23 可以不依赖骨-肾-甲状腺信号轴直接影响活性维生素D 水平，调节骨代谢。但是即便FGF23可独立影响骨代谢，但FGF23 对骨代谢的调节最主要的还是通过上述信号轴产生。

3 FGF23 在CKD 中的代谢

从上述理论分析，由于CKD 患者高磷等特殊病理性质，其FGF23 水平应该要比正常人高出许多。当然，临床曾对464 名CKD 患者观察研究后指出，当CKD 患者的eGFR 处于60-69mL/min/1.73m2这个范围内的时候，血浆FGF23 已明显升高，且通过统计学计算分析表明，eGFR 若以10mL/min/1.73m2每单位下降，那么血浆中的FGF23 会以14% 每单位升高[13]。同时，白冰[14]等人临床研究也证实CKD 患者血清FGF23 水平随肾功能的下降而逐渐升高。在CKD 的早期和中期，FGF23 水平是正常人的2-5 倍，到CKD 末期时可以高达100 倍[15]。另，Isa-kovat 等[16]人对处于CKD2-4 期的3879 例患者做过调查研究，发现仅就处于CKD2 期而言，就有33%的患者出现FGF23 高水平表达；至CKD3 期时约有50%的患者FGF23 水平升高，但却只有22%的患者出现继发性甲状旁腺功能亢进，3%的患者出现高磷血症，这个数值显著低于FGF23 的高表达率。从以上这些临床研究结果表明，FGF23 水平升高最早可出现在CKD2 期，并且早于血磷、PTH、1,25(OH)2VitD3 水平改变的时间[12]，随着CKD 的进展，表现出与eGFR 亲密的相关性，提示我们可以将FGF23 作为CKD 进展的预测指标，可以用来衡量CKD 患者钙磷代谢紊乱及骨矿物质代谢异常的程度。

4 FGF23 与CKD 的相关并发症

4.1 FGF23 对慢性肾脏病患者血管钙化的影响

血管钙化是CKD 常见的一种伴发症状，其会影响CKD的预后，带来许多的不良影响，例如增加CKD 患者心血管疾病发生的风险。血管钙化主要是指钙磷结晶在心血管系统中的病理沉积[17]。一部分学者研究发现血中FGF23 水平与冠状动脉钙化之间呈正相关[18]。且，有一项研究在CKD 长期血液透析患者体内检测到高水平的FGF23，其与外周血管、主动脉和冠状动脉钙化独立相关[19]。这种结论存在许多争议，因为另有研究显示两者之间没有先关性。从FGF23 另一相关功能来分析，其与三酰甘油呈正相关、与高密度脂蛋白呈负相关。我们都知道高密度脂蛋白现已成为重要的抗动脉粥样硬化因子[20,21]，所以侧面反映FGF23 可通过对血脂的调控从而影响血管钙化。

4.2 FGF23 对CKD 患者骨代谢的影响

CKD 患者矿物质代谢紊乱常见并发有高血FGF23 浓度、高磷、低钙、低1，25(OH)2VitD3 和继发性甲状旁腺功能亢进，这些从先前的表述中即可得知。所以在CKD 早期，成骨细胞和骨原细胞可通过代偿性增加FGF23 的分泌，进而维持早期正常的血磷水平，但是FGF23 在降低血磷的同时还具有抑制1，25(OH)2VitD3 合成及促进其分解的作用。骨代谢异常几乎贯穿CKD 的全过程，且多项研究表明FGF23 会对CKD 患者骨代谢产生影响[22-24]，在临床上出现相应骨痛、骨质疏松等症状。

4.3 FGF23 对CKD 患者肾性贫血的影响

在CKD 的中期以及终末期会发生严重的贫血和铁代谢异常。目前FGF23 对贫血的调节机制具体还不清晰，但在红细胞祖细胞发现高度表达的FGF23 蛋白并携带FGF 受体。这意味着红细胞祖细胞可能是FGF23 生物学的主要靶标[25]。FGF23 本身对红细胞的生成会产生影响，并且在FGF23 基因敲除的小鼠体内检测到EPO 水平及红细胞生成水平升高[26]，同时也发现在慢性肾衰竭的小鼠模型中，可以通过抑制FGF23 的表达水平来改善铁缺乏状态和贫血程度[27]。另有一项观察性研究，是关于CKD3 期和CKD4 期患者的，研究结果显示[28]：FGF23 与血红蛋白浓度在相关性，并且FGF23 水平较高的患者相比FGF23 水平较低的患者，其血红蛋白水平明显下降。以上这些都告诉我们在肾性贫血中FGF23 的价值，其为肾性贫血的治疗革新提供更多的可能性。

5 结语与展望

FGF23 的发现、研究具有十分重要的意义，CKD 患者血清FGF23 的水平明显高于正常人，在CKD2 期即可检测到高表达的FGF23，，随着eGFR 的不断下降而进行性升高，且明显高于血磷、PTH 等出现异常改变的时间，所以学者提出将FGF23 作为CKD 早期判定病情的相关指标，可以衡量钙磷代谢紊乱、骨矿物质代谢异常的进展。当血磷升高时，FGF23 代偿性增多，以便促进尿磷排泄，同时抑制PTH，主要通过骨－肾－甲状旁腺正负反馈轴影响1，25(OH)2VitD3 表达，参与骨代谢调节。FGF23 还会增加慢性肾脏病多种并发症的发病率，包括血管钙化、矿物质骨代谢紊乱、肾性贫血等，但其中的具体机制尚不明晰，因此还需要更多的临床研究支持。