重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的研究进展

汤子寒

(湖北中医药大学，湖北 武汉)

1 脑卒中后抑郁

PSD 是继发于脑卒中的抑郁症，发病机制目前尚不明确，患者主要表现为情绪低落、兴趣缺乏，会有焦虑、自罪自责等心理，甚至有自杀倾向，生理上睡眠紊乱、食欲障碍等[3]。PSD 患者的认知功能、生活能力和运动功能比脑卒中后非抑郁(PSND)患者更差，康复速度更慢[4]，预后也相对较差，7 年随访生存率低于PSND 患者[5]。早期抗抑郁治疗可以缓解PSD 患者抑郁症状还有助于神经功能康复，早期开展神经功能康复抑郁症状也会改善[6]。

1.1 PSD 的分子生物学研究

分子生物学研究发现PSD 与炎症因子、单胺神经递质和脑源性神经营养因子等相关。越来越多的研究发现PSD 患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞白介素(IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、LI-18、IL-23)等炎症因子水平明显高于正常成人和PSND 患者，这可能是脑部发病后引发的慢性全身性炎症，不仅如此，炎症因子水平与抑郁程度呈现正相关[7,8]。PSD患者的血清单胺神经递质普遍异常，而单胺神经递质与帕金森、老年痴呆、抑郁症、精神分裂等神经精神疾病有关。PSD患者血清中单胺神经递质去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、5-吲哚乙酸(5-HIAA)等明显偏低，而且大脑左半球和前部卒中患者的水平要低于其他部位卒中者[9]。王慧等[10]发现血清25-羟维生素D 偏低的患者更易患PSD，而25-羟维生素D 参与了单胺神经递质和抗炎介质的分泌。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经元修复和再生的关键，PSD患者BNDF 水平越低，抑郁程度越高[7]，促进PSD 大鼠海马分泌BDNF，可以改善大鼠抑郁症状[11]。

1.2 PSD 与脑卒中部位

PSD 与病灶部位相关，据统计大脑左半球和前部的危险性约为右半球和后部的2 到3 倍[12]；前循环卒中引发的PSD概率高于后循环卒中和腔梗[13]。在脑组织中，大脑额叶和颞叶与PSD 关系最大，脑网络图发现，PSD 患者左侧额叶和颞叶的信号流出更弱，运行效率也较低[14]，PSD 大鼠的额前皮质生长因子(NGF)分泌减少。此外小脑可能也参与了PSD 的机制[15]。

除了上述诸多因素外，先前抑郁史、女性、失语、肢体残疾、既往脑卒中史也是PSD 的高危发病因素[16]。

2 重复经颅磁刺激与脑卒中康复

重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是Barker 提出的利用磁场刺激大脑皮层的治疗方法，无创且安全性很高。其治疗机制复杂，最主要可能是调节左右脑半球功能平衡。

2.1 rTMS 治疗机制

生理状态下左右大脑半球功能的兴奋性通过胼胝体相互抑制，若一侧大脑病变，兴奋性降低，对健侧的抑制减弱，患侧受到抑制增强，双侧平衡就被打破。rTMS 产生的时变磁场直接作用于大脑，或提高患侧兴奋性或抑制健侧兴奋性，恢复双侧平衡以治疗疾病。rTMS 的多种参数中，磁场频率是最重要的参数之一。rTMS 分高(＞1HZ)、低(≤1HZ)两种频率，低频刺激起到抑制兴奋性作用，高频则为兴奋作用。高频rTMS 刺激大脑左侧初级运动皮层(M1)[17]可以提高大脑皮层运动诱发电位振幅；刺激左侧前额叶背外侧区(DLPFC)[18]后血清抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)降低，脑抑制性电波减低，兴奋性神经递质谷氨基酸(Glu)增多，脑兴奋性电波增强，这或许是高频的兴奋作用的原理。低频的抑制作用体现在可以降低血清兴奋性氨基酸水平而提高抑制性氨基酸水平[19]。

2.2 rTMS 在脑卒中的应用

脑卒中的rTMS 康复可分为四肢功能、吞咽等肢体运动类和认知、记忆、情绪等精神情感类。低频刺激健侧M1 区能提高患侧肢体Fugl-Meyer 肢体功能评分和功能独立性[20]。治疗吞咽障碍高低频都有疗效，可以恢复舌骨上下肌群功能提高洼田饮水等级[21]。高频(10HZ) 刺激左DLPFC 可以改善脑卒中后认知功能，低频(1HZ)刺激额叶皮质治疗脑卒中失眠疗效较显著[22,23]。无论是作为单独干预措施研究，还是结合其他疗法研究，rTMS 对脑卒中患者各方面的康复都有积极作用。除了少数患者可能出现轻微头痛，极少数患者发癫痫外，总体治疗还是安全的。通常头痛经过休息后即可缓解，癫痫见于高频治疗，与既往癫痫病史和大脑器质性病变有关。rMTS 对于情志的疗效也明显，近年来rTMS 治疗PSD 的疗效和机制研究越来越多。

3 rTMS 治疗脑卒中后抑郁

rTMS 可治疗各种抑郁症，且安全有效。额叶是大脑皮质重要区域，主要负责情感、人格，研究[24,25]发现抑郁症患者左额叶血流灌注减少，神经胶质细胞代谢降低。因此rTMS 治疗PSD 主要以额叶为靶点。

3.1 rTMS 治疗PSD 的机制

低频刺激左DLPFC，可使PSD 患者血清炎症因子TNF-α、IL、超敏C 反应蛋白较治疗前下降，兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸的比例得到纠正，这说明rTMS 可以改善诠释炎症反应[26]。左DLPFC 采取1HZ 磁刺激治疗5 个疗程后[27]，血清单胺神经递质、神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)水平提高。NGF 和BDNF 有促进神经元生长、发育、成熟、分化的作用，可促进受损脑组织修复，单胺神经递质减少是PSD 的内源性机制之一。根据左右脑相互抑制的特性，低频抑制起负性情绪调节的右额叶，提高对情绪起正性调节的左额叶兴奋性，也可以达到治疗抑郁症的目的[28]。

综上，rTMS 的治疗机制为改善内环境、促进大脑修复和调节左右脑的平衡。

3.2 rTMS 的疗效

由于抑郁症状与认知功能互相影响，会降低患者主动性，有碍于康复。rTMS 改善抑郁症状同时，会伴随有其他功能的改善，这是抑郁症改善后的积极作用，也是rTMS 的同步改善效果。

rTMS 治疗PSD 高频和低频都有效，由于癫痫副作用偏发于高频治疗，所以低频相对安全。宋孝福[29]以低频刺激双侧额叶结合针灸治疗120 例PSD 患者，可以减轻患者抑郁症状并且改善神经功能。范真真[30]以10HZ 高频刺激左DLPFC联合高压氧治疗可以降低汉密尔顿抑郁评分、中国脑卒中量表评分，并提高改良Barthel 指数，疗效优于高压氧组。大量的研究验证了高频的疗效，大量的研究也验证了低频的疗效；关于高低频的差异目前尚不明确。

目前治疗PSD 的一线治疗是药物治疗，但是相对于单一的药物治疗，联合疗法的疗效更明显，抗抑郁药物结合rTMS对于PSD 的疗效更好，也有助于改善睡眠质量[23]。

4 总结

PSD 患者的积极性不高，依从性较差，不利于康复，所以抗抑郁治疗是关键。rTMS 是一种有利于脑卒中患者各方面康复的安全有效疗法，由于缺乏高质量的文献报道的支持，其价值还需进一步研究。现已有大量的临床试验验证其治疗PSD 的疗效和安全性，相信rTMS 将可以更好地服务于患者。