三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效预测指标的研究进展

周敏，唐培志，向明钧

(1.吉首大学医学院，湖南 吉首；2.湘西土家族苗族自治州人民医院乳甲外科，湖南 吉首)

0 引言

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，当前是女性恶性肿瘤发病的首位[1]，其死亡率位于女性常见肿瘤中第二位，严重威胁女性健康[2]。随着经济的发展、人们生活方式和饮食结构的改变等，近些年乳腺癌的发病率不断增加，并有年轻化趋势。预测到2021 年，我国在每10 万女性中将发现超过100 例的乳腺癌患者[3]。

1 三阴性乳腺癌的分子特征及临床病理特征

2015 年，St.Gallen 乳腺癌共识[4]将乳腺癌分为4 个亚型：luminal B 型，luminal A 型，HER-2 过表达型，basal-like 型。需要注意的是，大多数三阴性乳腺癌的基因表达与基底样乳腺癌相同，但是基底样乳腺癌不表达PR、ER、HER2 的情况情况占大多数，这表明二者概念不能完全互换。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种特殊的乳腺癌亚型，在所有乳腺癌中约占15%～20%[5]。其典型特征为雌激素、孕激素受体表达呈现为阴性，而人表皮生长因子受体2 无过表达。TNBC 恶性程度高，侵袭性强、易复发及转移，预后较差[6]。与非三阴性乳腺癌相比较，三阴性乳腺癌肿瘤细胞自我更新快、生命力强、迁徙能力高，这些都大大增加了肿瘤转移复发的风险。三阴性乳腺癌患者大多有以下临床病理特征：①发病年龄早，好发于年轻人和绝经前妇女；②原发肿块大；③TNM 分期高；④组织学分级高，且一般为III 级；⑤低分化、高增值；⑥绝大部分病理类型为浸润性导管癌；⑦易转移至中枢神经系统级肺部，淋巴结和骨转移较少[7]。

2 新辅助化疗的概念及临床意义

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)，又称诱导化疗，即对无远处转移的恶性乳腺肿瘤，先进行全身性细胞毒性药物治疗后再手术治疗。近年来，新辅助化疗在乳腺癌诊疗中取得了较大的进展，乳腺癌的治疗从以往单纯的手术切除逐渐转向全身性的综合治疗方向发展。缩小病灶范围，增加手术根治率，降低分期、减少术后转移和复发率等，均为新辅助化疗应用于三阴性乳腺癌的临床意义[8]。另外，新辅助化疗还可用于了解肿瘤病灶的控制效果，为手术后的化疗方案选择提供思路[9]。2008 年，M.D.Anderson试验中心通过实验证实，TNBC 患者相较非TNBC 患者，存在更高的病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR)，如果其病理完全缓解，TNBC 患者的生存率与非TNBC 患者相似[10]。然而，在新辅助化疗后没有达到pCR的患者将有更高的复发及死亡风险[11]。又有研究显示，在三阴性乳腺癌患者中新辅助化疗的疗效要高于在非三阴性乳腺癌患者中新辅助化疗的疗效，但在长期预后中三阴性乳腺癌患者却低于非三阴性乳腺癌患者，尤其是在第一次治疗后的3 年内[12]。

3 新辅助化疗疗效预测指标的意义

因新辅助化疗使用的化疗方案不同及每个人体质的差异，对于部分化疗药物不敏感的患者，新辅助化疗则有可能延误其治疗。因此探究评估新辅助化疗的疗效预测指标以及怎样利用相关指标来预测新辅助化疗疗效，就成为了一个非常重要的问题。如今，常用的预测乳腺癌化疗效果的指标主要包括临床和分子指标。临床指标有淋巴结及远处转移情况和肿瘤的临床分期等，分子指标有ER、PR、P53、KI-67 等。上述指标在诊治和治疗过程中常显示程度不一的预测价值，但不能精准的提示预后和新辅助化疗效果，所以需要我们更多的实践和总结，充分发挥这些预测指标存在的意义。

4 三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效预测相关指标

4.1 P53

P53 是具有重要作用的抑癌基因之一，维持细胞基因组完整性、调节细胞周期和修复损伤DNA 片段等是它的组要作用[13]。同时，该基因易发生突变，可分为突变型和野生型，由于野生型半衰期短，临床中检测到的以突变型为主，且超过了一半的恶性肿瘤发生p53 突变[14]。目前，多数学者认为p53 抑癌基因可作为预测乳腺癌预后的指标，其突变或过度表达和乳腺癌患者的淋巴结转移情况及预后不良有关[15]。在乳腺癌中，p53 突变跟分子分型关系紧密，p53 在luminal 型乳腺癌中突变率较低，而在基底型乳腺癌中突变率较高[16]。Nakagawa 等[17]发 现p53 在TNBC 中 的 阳 性 率 为54.5%；Foedermayr 等[18]也发现p53 基因在在TNBC 中的突变率为66.7%。chen 等[19]Meta 分析发现P53 基因表达可作为乳腺癌新辅助治疗中化疗疗效的预测及预后因素。因此，P53 可以作为判断三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的预测指标。

4.2 Ki-67

Ki-67 是目前临床上常见的细胞增殖标记物，细胞增殖周期的细胞核常表达Ki-67，静止期的细胞核则不表达，细胞增殖活性可用Ki-67 反映[20]。由于肿瘤细胞增殖率的降低相对于实体肿瘤的变小更加能反映肿瘤细胞对化疗的敏感程度，因此有学者认为Ki-67 可作为乳腺癌新辅助化疗的敏感性指标[21]。Lee HC 等[22]研究了345 例乳腺癌新辅助化疗前后Ki-67 的变化，结果显示它在乳腺癌新辅助化疗后表达降低。刘现义等[23]发现385 例新辅助化疗的乳腺癌患者在新辅助化疗前后Ki-67 阳性表达变化明显，Ki-67 可作为影响乳腺癌患者预后的独立因素。Chen 等[24]研究发现新辅助化疗后Ki-67 的降低值可作为TNBC 的预后指标。Ricciardi 等[25]研究认为，三阴性乳腺癌患者中Ki-67 阳性表达者较阴性表达者总体生存率明显降低。梁晨露等[26]发现三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后Ki-67 由高表达转为低表达的患者预后更好，且Ki-67 表达情况是影响患者无病生存率(DFS)和总生存率(OS)的独立因素。因此，Ki-67 表达可预测三阴性乳腺癌新辅助化疗的疗效。

4.3 EGFR

人表皮生长因子受体(EGFR)由几种跨膜糖蛋白组成[27]。激活EGFR 突变可以导致不受控制的细胞增殖和存活[28]。EGFR 是参与正常细胞增殖和分化的因子，但EGFR 高表达会加速肿瘤细胞的生长，其与肿瘤细胞的发生发展关系密切[29]。EGFR 在约30%的恶性肿瘤中过度表达，过度表达的患者转移和复发发生早，且复发率高、存活期短[30]。Zhang 等[31]研究发现EGFR 的表达与乳腺癌的绝经状态、淋巴结转移、p53表达、Ki-67 和淋巴管浸润等密切相关。EGFR 在三阴性乳腺癌中的表达存在差异，在TNBC 中的阳性表达率常在45%-70% 之间，Nakajima 等[32]的研究显示EGFR 在TNBC 中过表达率为33.3%，而Zhang 等[31]认为EGFR 在TNBC 中过表达率为60.3%，这成为三阴性乳腺癌的特征之一。研究发现，EGFR 在TNBC 中过表达，且与患者生存呈显著性负相关，可能是靶向治疗中的又一靶点[33]。石建国等[34]研究发现，乳腺癌在新辅助后EGFR 阳性表达率较新辅助化疗前降低，提示EGFR 是影响乳腺癌新辅助化疗患者预后的独立因素。因此，EGFR 可作为三阴性乳腺癌新辅助化疗预测指标，并发挥重要作用。

4.4 nm 23

nm 23(Non-metastasis 23)位于染色体17 号长臂。nm 23是肿瘤抑制基因，研究发现它在乳腺癌中表达缺失[35]。同时，nm 23 也是抗癌转移基因，其下调与许多癌症预后不良有关[36]。研究发现，nm 23 在癌旁正常乳腺活性组织的阳性表达率明显高于癌组织[37]。李俊等[38]发现nm 23 阳性表达率在非三阴性乳腺癌中明显高于三阴性乳腺癌，三阴性乳腺癌淋巴结未转移者较淋巴结转移者的阳性表达率及表达强度明显增高。Han 等[39]meta 分析认为nm 23 高表达可能是乳腺癌患者预后良好的一个指标。刘健等[40]和吴立刚等[41]也认为nm 23 低表达与乳腺癌不良预后有关。nm 23 的表达率与腋窝淋巴结转移和肿瘤的复发呈负相关[42]。同时，石国建等[34]研究发现，乳腺癌在新辅助后nm 23 阳性表达率较新辅助化疗前增高，提示nm 23 是影响乳腺癌新辅助化疗患者预后的独立因素，而且化疗前nm 23 的表达与乳腺癌患者的远期预后相关。上述研究显示，nm 23 在新辅助化疗前后的阳性表达率有变化，nm 23 可考虑作为预测三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的指标。

4.5 BRCA-1

BRCA1(breast cancer susceptibility genel) 是一种重要的抑癌基因[43]，位于人第17 号染色体的q21 上，含有24 个外显子，编码包含1863 个氨基酸残基的蛋白质[44]。BRCA1 所编码的蛋白在DNA 的损伤和修复、细胞周期调控、基因的转录调节及细胞凋亡和中心体复制等起重要作用，BRCA1 基因突变会导致异常的细胞分裂并诱导肿瘤生成[45]。女性体内BRCA1 基因发生突变或表达降低时乳腺癌发生率会显著增加[46]。女性中BRCA-1 变异携带者发生乳腺癌的风险高达60%-80%[47]。近年来有研究显示，BRCA1 突变的患者大多是三阴性乳腺癌[48]。Lee E 等[49]的研究也证实BRCA1 基因突变中，三阴性乳腺癌患者中BRCA1 基因突变的数量高于非三阴性乳腺癌患者。BRCA1 与三阴性乳腺癌的发生发展及预后关系密切，但其是否能做为判断三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效尚不明确，需要更多的临床证据来证实。

4.6 AR

雄激素受体(AR)是一种核类固醇激素受体，位于 X 染色体长臂上的q11～q12 区域，含7 个内含子和8 个外显子。AR在三阴性乳腺癌中的作用：AR 在70-90%的原发性乳腺癌中表达，发病率与ER 或PR 相当或者更高[50,51]。与其他表型相比，三阴性乳腺癌具有25-45%低AR 表达水平[52,53]。研究显示，在ER 阳性和ER 阴性乳腺癌中，AR 分别起到抑制细胞增殖活性和促进肿瘤发生的作用[54]。同时，Park 等[55]研究认为，AR 阳性在ER 阴性的乳腺癌中表达预后较差。但是，又有相关研究认为，在三阴性乳腺癌中，AR 阳性可能代表着三阴性乳腺癌临床分期和组织学分级较低等[56-59]。Witzel等[60]在研究雄激素受体作为化疗疗效预测指标的研究时发现，在ER 阳性乳腺癌中，雄激素受体高表达可作为乳腺癌患者较好预后和治疗敏感的指标，雄激素受体也许能作为预测乳腺癌化疗疗效的指标。Loibl 的团队在研究乳腺癌接受新辅助化疗TAC 后AR 的表达情况，他们发现AR 阳性的三阴性乳腺癌患者和AR 阴性的三阴性乳腺癌患者的pCR 率无明显差异。然而，AR 阳性的三阴性乳腺癌患者无病生存率(DFS)明显优于AR 阴性的三阴性乳腺癌患者[61,62]。贺薇的研究结果显示[63]在接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者中3 年DFS 在AR 阳 性 和AR 阴 性 中 分 别 为72.6% 和53.8%；3 年OS 在AR 阳性和AR 阴性中分别为90.5%和65.4%，因此，雄激素受体阳性可能提示更佳的化疗疗效及预后。上述研究显示，AR 与TNBC 患者的新辅助化疗疗效之间的关系目前尚不明确，还需要更多的临床证据来证实。

5 小结

三阴性乳腺癌是一种特殊的乳腺癌，由于缺乏确切的靶点，对于内分泌及HER-2 靶向治疗不敏感，因此治疗三阴性乳腺癌成为临床上一个亟待解决的难题。现今研究新辅助化疗疗效的预测指标是研究热点，上文探讨的P53、Ki-67、EGFR、nm 23、BRCA-1、AR 六个预测指标，均对三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效有一定的预测作用，有望提高三阴性乳腺癌新辅助的疗效。虽然目前BRCA1、AR 与三阴性乳腺癌新辅助的疗效关系并不明确，但是研究表明它在三阴性乳腺癌的发生发展中均有重大作用，可能会发现新的靶点治疗。在今后的临床治疗中，如果能通过上述预测指标早期有效的预测新辅助化疗的疗效，将会有更多对新辅助化疗敏感的乳腺癌患者获益，而对新辅助化疗药物不敏感的乳腺癌患者不断调整化疗及后续治疗方案，可真正实现乳腺癌的个体化治疗。同时，新辅助化疗的适应症越来越广，对新辅助化疗疗效的监测及评估至关重要，如选择何种化疗方案及手术时机等，未来仍需大量的临床研究去证实和探索。