EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移靶向治疗进展

李佩洁,马虎

1遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000；2遵义医科大学第二附属医院

肺癌的发病率及病死率较高，随着治疗方式的不断发展，肺癌患者的生存得到极大改善。但由于生存期的延长，肺癌患者脑转移的发生率亦在升高，约40%的肺癌患者在病程中诊断为脑转移[1]。脑转移的发生严重影响患者的预后及生活质量，是肺癌患者预后不良的相关因素，由于大部分化疗药物难以通过血脑屏障(BBB)，其中位生存期仅3～6个月，经过放疗方式、靶向治疗等，尤其是针对表皮生长因子受体(EGFR)相关突变(EGFR突变最常见的类型为L858R及19外显子缺失突变)的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)不断发展，其预后显著改善，中位生存期可达9.2～15.2个月[2]。亚洲人群相对于其他地区更易出现EGFR基因突变(60% vs 10%～15%)，同时有研究表明合并该突变且未接受EGFR-TKI治疗的患者，更易出现脑转移[3]。所以对于亚洲人群来说，EGFR-TKI在非小细胞肺癌患者的治疗中显得更为必要。现就EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移靶向治疗进展综述如下。

1 单纯EGFR-TKI治疗

1.1 第一代EGFR-TKI 目前常用的第一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼。

多项研究指出厄洛替尼相对化疗作为EGFR突变肺癌患者一线治疗的优越性。J022903试验表明，厄洛替尼作为非小细胞肺癌脑转移患者的一线治疗，中位总生存时间(mOS)可达到22.7个月，而中位无进展生存期(mPFS)为11.8个月[4]。厄洛替尼作为维持治疗的常规剂量所致不良反应较多，故Hirano等探索了低剂量(25 mg/d)厄洛替尼的疗效，但由于收益欠佳，研究提前终止。吉非替尼作为一线治疗，mOS及mPFS分别为35.6个月及11.3个月。但Li等[5]观察到一线治疗使用厄洛替尼相对吉非替尼来说，显著延长了中枢病灶进展的时间(24个月 vs 16个月，P=0.014)。此外，单纯使用埃克替尼对于脑转移患者来说，mPFS仅为10.9个月[6]。上述结果提示厄洛替尼有助于改善有脑转移肺癌患者的生存。但动物实验表明，吉非替尼比厄洛替尼更易穿过BBB，虽然吉非替尼和厄洛替尼均能明显抑制肿瘤细胞增殖。为探索对亚洲人群更合适的方案，Jiang等[7]回顾分析对比了厄洛替尼及吉非替尼对于19外显子突变的肺腺癌脑转移患者的疗效，结果显示厄洛替尼在生存获益上优于吉非替尼，但仍需要前瞻性的随机对照研究进行验证。

尽管第一代EGFR-TKI使得肺癌脑转移患者的生存得到改善，但其应用8～12个月后会出现耐药，其中研究较多的机制是T790M。研究者们开始探索不同的用药方式是否会延缓耐药的发生。结果发现常规厄洛替尼剂量无法达到中枢神经系统(CNS)的治疗浓度，但脉冲式给药显示出更好的CNS反应率，尤其在T790M阴性的患者中。虽然mPFS仅为10个月左右，但脉冲式给药或许能延缓厄洛替尼的耐药，且降低药物相关毒性[8]。这些结果提示脉冲式给药的方式或许更适合脑转移患者。

1.2 第二代EGFR-TKI 目前研究较多的第二代EGFR-TKI主要包括阿法替尼及达克替尼。

LUX-Lung3、LUX-Lung7分别证实了阿法替尼相对于化疗或吉非替尼来说，作为一线治疗的优越性。阿法替尼在脑转移患者中作为一线治疗的疾病控制率(DCR)可达到95.3%。即使患者一般情况较差，亦能从一线使用阿法替尼治疗中获益。对数据的进一步分析提示，无症状的脑转移相对于有症状患者，对阿法替尼的反应更佳(81.7%vs.56%,P=0.014)。且在治疗过程中由于药物不良反应调整药物用量后，反而可显著提高客观缓解率(ORR)[9]。最近开展的一项Ⅰb期试验提示阿法替尼高剂量间歇(HDI)治疗方案的可行性，且已有前瞻性研究正在进行较常规方案与HDI方案对EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者的疗效等[10]。

相关研究表明,第一代TKI及阿法替尼并不能有效改善患者的OS。ARCHER1050研究表明，第二代EGFR-TKI药物——达克替尼相对于吉非替尼来说，作为一线治疗方案时更能有效延长mPFS(14.7个月 vs 9.2个月)及mOS(34.1个月 vs 26.8个月)，尽管该研究排除了基线存在脑转移的患者，但结果表明达克替尼组出现脑部进展的患者少于吉非替尼组[11]。对于其是否可作为EGFR突变患者的一线治疗及其对脑转移的疗效等，尚待进一步临床研究。

第二代EGFR-TKI亦存在治疗后耐药的问题，试验表明阿法替尼及达克替尼均可诱导T790M及C797S突变，针对T790M，目前已有FDA批准药物——奥西替尼进行靶向治疗。体内试验表明，达克替尼诱导的C797S，使用吉非替尼或厄洛替尼可抑制肿瘤生长[12]。但此结论尚需临床研究证明。

1.3 第三代EGFR-TKI 奥西替尼是针对T790M突变的特定靶向药物，具有更高的脑脊液渗透率(2.5%～16%)。而第一、二代EGFR-TKI的脑脊液渗透率仅为1.13%～3.3%[13]。临床前研究表明，奥西替尼比吉非替尼及阿法替尼更易穿透小鼠的BBB，并且在脑转移模型中显示出持续的肿瘤消退效应。ABCB1及ABCG2参与构成BBB，将底物外排入血，导致药物在脑中浓度偏低，两者的特异抑制剂(如依克立达)或许可提高药物在脑中的浓度。动物实验证实抑制两者后，可使奥西替尼在小鼠脑中的浓度升高，但这需临床试验来验证其在人体中的安全性及有效性等[14]。

几项大规模临床试验陆续肯定了奥西替尼对颅内转移的疗效：AURA3试验证实了奥西替尼比化疗具有更好的mPFS(10.1个月 vs 4.4个月)及ORR(71% vs 31%)。FLAURA试验中观察到奥西替尼相对于吉非替尼或厄洛替尼，对脑转移更有效，并可降低52%的死亡风险[15]。Xing等[16]对我国人群使用奥西替尼情况研究结果显示，脑转移患者的mPFS为8.5个月，DCR为80%(本研究中奥西替尼作为三线及三线以上的治疗)。并且19外显子突变及21外显子突变的患者之间DCR无统计学差异。此外，奥西替尼对于80岁以上的老年患者同样是安全、有效的，脑转移患者的mPFS可达到20.6个月[17]。奥西替尼治疗后进展目前研究有限，有个案报道奥西替尼治疗进展后的患者，再次使用原方案治疗，亦有较好疗效，提示放疗可适当延迟[18]。

虽然奥西替尼具有较好的生存获益及疾病控制，但获得性耐药仍是其无法避免的难题，较常见的耐药机制之一为C797S突变。有临床案例表明服用奥西替尼耐药，且同时存在T790M及C797S突变时，使用第一代EGFR-TKI或许能延缓病情进展，但5个月后，该患者仍出现CNS进展[19]。故而针对该突变的相关治疗方案仍需继续探索。

YH25448是一类不可逆的EGFR-TKI，相对于奥西替尼来说，更少地受到外排转运蛋白的影响，其出现皮疹、心脏功能异常等的风险较奥西替尼低。动物实验表明,相对于使用奥西替尼，YH25448能更有效地抑制颅内肿瘤生长，且显著延长小鼠的生存时间[20]。其临床应用的安全性及有效性需进一步研究证实。

1.4 第四代EGFR-TKI EAI045是第四代EGFR-TKI，其是一种变构抑制剂，有实验发现其可克服获得性T790M及C797S突变。该药物在人体内是否有效及安全，还需后续临床试验进行验证。在使用奥西替尼耐药后的患者中，有少部分亦检测出L792H及G796R突变，之前有研究表明，联合使用EAI045及西妥昔单抗可对抗T790M后出现的C797S突变，然而后续的试验表明，无论是该联合治疗方案还是单独使用其中一种药物，均对L792H及G796突变不敏感[21]。对于第四代EGFR-TKI的临床应用仍需大量研究予以探索与证实。

2 EGFR-TKI联合系统治疗

2.1 EGFR-TKI联合化疗 多项研究表明化疗联合靶向治疗优于单纯的靶向治疗，而培美联合卡铂的化疗方案被证明可改善患者的PFS及OS。Zwitter等[22]研究提出，吉非替尼联合化疗可明显改善肺癌脑转移患者的ORR、PFS及OS。而厄洛替尼联合化疗对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，mPFS可达23.4个月，mOS为38.3个月。Yang等[23]研究发现，即使对于PS评分差的患者，化疗(低剂量顺铂+培美曲塞)联合厄洛替尼仍能显著改善患者的颅内病灶控制，对于一线使用吉非替尼治疗耐药的患者，可改用培美曲塞联合厄洛替尼方案。

2.2 EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗 既往研究认为，使用贝伐珠单抗(Bev)治疗脑转移会引起致命性脑出血，但后续研究表明，其与化疗或靶向治疗的联合，对于脑转移病灶的控制及生存均有改善。Seto等[24]肯定了厄洛替尼联合Bev对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的有效性及安全性。Bev联合吉非替尼可提高WBRT的有效率，从而更好地控制病灶，最终改善患者OS。然而，对于具有神经症状的多发脑转移患者，Chikaishi等[25]进一步发现，经过吉非替尼一线治疗的患者，后续改为厄洛替尼联合贝伐珠单抗的缓解持续时间为1年以内，而使用厄洛替尼联合Bev作为一线治疗的患者则可维持1年以上。对于Bev联用二代及三代TKIs是否可作为NSCLC脑转移的一线治疗，还需更多的临床试验证实。

2.3 EGFR-TKI联合免疫治疗 目前免疫治疗已在多种肿瘤中取得较好疗效，其中以黑色素瘤及肺癌的研究居多。具有EGFR突变的小鼠模型在接受抗程序性死亡受体-配体(PD-L1)治疗后肿瘤缩小。研究表明，EGFR突变的患者对于PD-1/PD-L1抑制剂效果不佳[26]。为了明确EGFR-TKI联合免疫治疗的可行性，TATTON试验中拟评估奥西替尼联合德瓦鲁单抗(Durvalumab)是否优于单独使用奥西替尼，但该研究由于约64%患者出现间质性肺炎而提前结束。然而CAURAL研究亦应用了同样的研究方案，结果联合治疗组中只有1例患者出现2级间质性肺炎(共14例)。两个研究的不良反应发生率可能是由于TATTON试验中大部分出现间质性肺炎的患者使用治疗方案是之前未接受过EGFR-TKI治疗。提示奥西替尼联合德瓦鲁单抗可能更适合第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的患者。但不论是TATTON试验还是CAURAL试验，均未观察到联合治疗相对于单纯使用奥西替尼治疗的生存获益及较好的客观缓解率。目前EGFR-TKI联合免疫治疗对于肺癌患者的疗效及安全性，仍需进一步研究评估。

3 EGFR-TKI联合放疗

脑转移的治疗策略中放疗占重要地位。细胞试验提示EGFR突变的细胞对放疗更敏感。全脑放疗(WBRT)对BBB具有一定破坏作用，使得更多药物得以到达颅内病灶。尤其对于有限个数的脑转移来说，使用立体定向放射外科(SRS)联合放疗更能使患者获益。对于靶向药物的选择，有研究指出厄洛替尼相对于吉非替尼来说，与放疗联合似乎更能改善患者的生存[27]。对于中国人群来说，埃克替尼联合WBRT可达到90.1%的ORR，mPFS为12.5个月，mOS可达到22个月左右[28]。另有Meta分析指出，19外显子缺失的患者相对来说更易从联合放疗中达到生存获益[29]。对于第三代的EGFR-TKI，研究表明AZD3759联合放疗通过抑制同源重组及非同源末端连接修复通路，显著增加了细胞凋亡数。并且动物实验表明其在小鼠脑内呈高度分布，与放疗联合后可提高在脑转移模型的抗肿瘤效应，起到放疗增敏的作用[30]。针对放疗及TKI治疗的时机选择，研究报道对于脑转移(不论个数多少)的患者，先使用放疗可提高ORR，延长OS[31]。然而后续研究显示,WBRT对埃克替尼的脑脊液渗透率可能需治疗4周后才有显著影响[32]。对于3个及以下的脑转移患者，联合放疗的获益有限；并且后续有效的挽救性治疗亦可获得与联合放疗患者相似的疗效，不过这需要前瞻性试验进行验证。

综上所述，EGFR-TKI的不断发展极大改善了EGFR突变患者的预后。化疗联合EGFR-TKI可显著改善肺腺癌患者的预后。放疗联合EGFR-TKI的疗效目前存在争议，需进一步前瞻性试验进行论证。此外，对于WBRT的合理应用，目前有观点认为对于EGFR突变的患者较谨慎的选择是延迟WBRT，这将推迟或消除WBRT相关的认知功能减退等神经毒性。至于靶向治疗联合免疫治疗，仍需大量研究来明确其对脑转移患者的有效性及安全性。