肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺在心房颤动发生发展中的作用研究进展

汪盛平，曹文斋

自贡市第一人民医院，四川自贡 643000

人体肠道菌群及其代谢产物是目前研究的热点之一，通过对肠道菌群及代谢产物的深入研究，对肠道菌群及代谢产物在人类健康及疾病中的功能逐步清晰。肠道菌群及其代谢产物与多种心血管疾病的发生发展关联。心房颤动是最常见的持续性心律失常，通常导致严重后果。心房颤动的发病及进展机制目前仍未完全明确。现将肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺(TMAO)在心房颤动发生发展的作用研究进展综述如下。

1 肠道菌群及其代谢产物TMAO

人体肠道中共生细菌种类多达1 000余种，总数约38万亿，细菌总量约占总体质量的0.3%[1]。疾病患者与健康人群肠道菌群种类可能存在明显差异。目前已知与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物包括TMAO、硫酸吲哚酚、肠源性脂多糖、短链脂肪酸等。通过宏基因组测序及代谢组学分析策略，有助于探索肠道菌群及其代谢产物的结构和功能。

TMAO是目前研究最为广泛的肠道菌群代谢产物之一，肠道微生物通过将宿主进食的富含胆碱等食物，代谢转化生成三甲胺，借助门脉循环系统途径入肝，在肝脏被黄素单加氧化酶(FMO3)氧化生成TMAO后释放入血[2]。从生物物理学研究角度来看，TMAO亦是一种渗透剂，可在静水压下稳定DNA发卡构型，抵消静水压增高对生物体的不良影响[3]。

2 肠道菌群与心房颤动发生的风险

肠道菌群组成在心房颤动人群与正常人群中存在明显差异，基因或属丰富度的增加可能表明心房颤动患者体内多种有害细菌的过度生长。Zuo等[4]应用宏基因组学和代谢组学技术，分析了100例受试者肠道菌群整体变化，心房颤动组肠道微生物的丰富度和多样性有显著性差异，主要表现在乳球菌、链球菌和肠球菌过度生长，以及粪肠杆菌、阿利斯替派杆菌、口腔杆菌属和嗜双歧杆菌减少；在基因水平上，发现心房颤动组有240个共丰度基因组富集，形成了一个包括多尔氏菌属、真杆菌属、拟杆菌属的促炎微生物群。并且在其粪便和血清样本中均观察到肠道微生物功能失衡和相关代谢模式变化。

3 肠道菌群变化与心房颤动发生的可能机制

基于心房颤动的显著代谢特征和紊乱的肠道菌群间的显著相关性，研究表明，肠道微生物群落的紊乱可能导致微生物功能紊乱，导致多种心血管保护代谢物的缺乏或下降(如α-亚麻酸，具有重要的心血管保护作用[5]，包括降低心律失常发生风险[6])，从而增加对心房颤动的易感性[4]。相关机制研究阐明亚油酸/α-亚麻酸(LA/ALA)通过抑制活性氧的产生、下调p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的活化和转化生长因子β1的表达而发挥保护作用，转化生长因子β1在心房纤维化中起调节作用并促进心房颤动的进展[7]。另外，肠道菌群的增加可能导致肠道微生物群落代谢活动紊乱，从而引发循环中细菌代谢物的积累(如TMAO)，这种积累可能对人体健康产生负面影响，干扰心房颤动的进展，甚至可能在心房颤动的形成中发挥重要作用[4]。

4 TMAO在心房颤动发生发展中的作用

4.1 TMAO促进心房颤动发生 血浆TMAO水平在心房颤动人群及健康人群间存在差异，而且在心房颤动分类亚组中显示其与病情严重程度相关[8]。TMAO可激活NF-κB信号或通过SIRT3-SOD2-mtROS信号途径激活NLRP3炎性小体诱导炎症基因表达致血管内皮受损[9，10]。心肌细胞中NLRP3炎性小体信号增强可促进心房颤动，这在心房颤动患者及CREM-TG小鼠模型的心房组织中得以体现[11]。2项独立前瞻性队列研究进行长期随访后发现，在调整传统危险因素及胆碱饮食因素后TMAO与心房颤动发生呈独立正相关[12]。

4.2 TMAO增加心房颤动患者血栓风险 血浆TMAO水平增高与心房颤动患者发生缺血性脑卒中密切相关。梁兆光等[13]发现，合并缺血性脑卒中的心房颤动患者较普通心房颤动患者血浆TMAO水平显著增高，表明TMAO可能是心房颤动患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素。Tang等[14]对4 000余例经冠脉造影明确无急性冠脉综合征的受试者进行长达3年的纵向随访，证实TMAO水平升高是血栓事件的独立相关危险因素。Gong等[15]对风湿性心脏病合并心房颤动患者研究表明，合并血栓组血清TMAO水平高于无血栓组，表明血清TMAO可作为心房颤动发生血栓的生化标志物。

4.3 TMAO通过参与心房结构重构促进心房颤动进展 TMAO可作用于下游细胞靶点，促进结构、代谢和功能性心脏重构，与心肌纤维化的关系尤其密切[16]。Li等[17]发现，心肌肥厚模型大鼠TMAO水平显著升高，经TMAO处理的离体心肌细胞及SD大鼠均表现出心肌肥厚，表明TMAO可致心房结构重构。但新近却有研究指出，血浆TMAO一定程度上增加不会对循环系统产生负面影响，且慢性低剂量TMAO治疗后使血浆TMAO增加4～5倍时，还可降低心肌纤维化[18]。造成这种完全相反的原因可能在于测试剂量和试验环境，因为多数负面研究中血浆TMAO剂量更高，大大超过了正性作用的剂量范围；另外，病理情况下心脏舒缩功能改变可能会使心肌细胞承受更大静水压，TMAO可作为压电体保护心肌细胞免受渗透压力和静水压的影响，使心肌结构蛋白或DNA稳定。多数研究所认为TMAO影响心肌重构仅是负面作用，该研究加深了TMAO在循环系统所扮演的角色探讨，或对后续研究关注点具有补充意义，这需要多学科共同研究。

4.4 TMAO通过改变心房神经系统促进心房颤动进展 TMAO可通过多途径影响心脏神经系统及心脏电生理活动。神经节丛(GP)是调节心脏内外源性自主神经系统支配的“集成中心”,内源性心脏自主神经系统(ICANS)的电生理功能的改变将诱发心房电活动异常，通过对ICANS的抑制可防止心房电重构[19，20]。Yu等[21]发现，TMAO可通过激活NF-κB p65通路上调前炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达，从而激活心房GP，使心房电生理不稳定性增加，以此诱发心房颤动。在后续动物研究中通过在左侧星状神经节(LSG)中局部注射TMAO及静脉全身应用TMAO两种方式，进一步发现TMAO可通过LSG的直接途径和中枢自主激活的间接途径激活心脏交感神经系统，促进心律失常发生[22]。

4.5 TMAO通过加速血栓形成促进心房颤动进展 血小板活化是血栓形成的关键，TMAO途径是重要一环。肠道菌群通过TMAO途径诱导血小板对多种激动剂如ADP、凝血酶和胶原蛋白的反应性增强，提高血小板活化，从而参与促进体内血栓形成[23,26]。并且，胆碱饮食相关的血浆TMAO水平和血小板功能之间存在显著的剂量依赖关系[24]。Cheng等[25]发现，TMAO通过激活原代人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)中的NF-κB信号通路来促进组织因子的表达并增强其活性，从而促进血栓形成。黄素单加氧化酶(FMO3)是肝脏TMAO产生的最后一步，Zhu等[26]通过反义寡核苷酸(ASO)诱导抑制FMO3，发现不仅抑制了系统TMAO水平，而且血小板反应性和血栓形成可能性降低。Shih等[27]对FMO3基因敲除小鼠模型的研究也观察到同样的效应。肠道微生物群CutC基因通过调节TMA裂解酶活性影响胆碱的利用，导致TMAO升高。Skye等[28]发现，功能性CutC水平在宿主体内可传递更强的血小板反应性以及增强血栓形成的潜能。我们推测，肠道微生物CutC的整体功能抑制，对于预防心房颤动血栓形成同样有重要意义。

综上所述，肠道菌群及其代谢产物TMAO在心房结构重构、电重构等方面与心房颤动的发生发展密切相关，可促进心房颤动血栓风险。但相较于其他心血管疾病，其在心房颤动领域的研究仍较少。随着宏基因组测序及代谢组学技术不断发展，对心房颤动人群肠道菌群紊乱有了初步认识，并逐步发现TMAO在心房颤动发生发展中涉及的相关免疫信号、电信号、神经传递通路。但对心房颤动人群肠道菌群的种属、基因的有效判别，还需更多研究佐证。