SNHG14在恶性肿瘤中的表达及作用研究进展

唐悦，李杨，张荣嘉，杨辉，李旭，郑成万

西南医科大学附属医院，四川泸州646000

大多数恶性肿瘤的早期诊断及治疗缺乏特异性，预后不容乐观，因此探索潜在的生物标记物及新的治疗靶点迫在眉睫。研究表明，长链非编码RNA核内小RNA宿主基因14(SNHG14)与多种恶性肿瘤的生长、转移及预后不良密切相关[1]。SNHG14位于染色体15q11.2上，在肺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌和宫颈癌等多种恶性肿瘤中过度表达，并影响肿瘤的发生发展及临床治疗，可能作为恶性肿瘤新的潜在生物标记物及治疗靶点。现将SNHG14在不同恶性肿瘤中的表达及作用研究进展综述如下。

1 SNHG14在呼吸系恶性肿瘤中的表达及作用

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的呼吸系统恶性肿瘤。研究表明，SNHG14在NSCLC组织及癌细胞中表达上调，其高表达与NSCLC患者肿瘤的侵袭性进展和不良的临床预后密切相关，通过下调SNHG14可诱导癌细胞凋亡和G0/G1期细胞周期阻滞，从而显著抑制NSCLC细胞增殖[2]。Xu等[3]研究显示，敲除SNHG14可上调miR-613表达，miR-613过表达可有效抑制NSCLC细胞增殖和侵袭，证实SNHG14通过靶向miR-613从而促进NSCLC细胞增殖和侵袭。

此外，SNHG14还与NSCLC的多种化疗药物耐药有关。SNHG14高表达与NSCLC细胞的顺铂耐药性有关，SNHG14沉默可增强NSCLC细胞对顺铂的敏感性，有效抑制NSCLC细胞的迁移、侵袭，并促进其凋亡；进一步实验证明，SNHG14沉默通过miR-34a发挥作用，提高NSCLC细胞对顺铂的敏感性[4]。Wu等[5]报道，SNHG14在吉非替尼耐药的NSCLC肿瘤组织和细胞中表达上调，miR-206-3p表达下调，二者相互作用，诱导多药耐药蛋白ABCB1表达，导致NSCLC对吉非替尼耐药。

2 SNHG14在消化系恶性肿瘤中的表达及作用

2.1 胃癌 渠辉恒等[6]报道，SNHG14在胃癌组织和癌细胞中表达显著上调，并且SNHG14的表达量与胃癌组织的TNM分期、分化程度、肿瘤大小及浸润深度等有显著相关性。李昊天等[7]报道，沉默SNHG14基因可抑制Cyclin D1、Bcl-2等细胞增殖相关蛋白表达，增加Bax、Cleaved、Cleaved-9等细胞凋亡相关蛋白表达，从而抑制细胞增殖、促进细胞凋亡。Liu等[8]报道,SNHG14上调可以抑制miR-145表达，而miR-145被抑制后，其功能靶点基因SOX9表达上调，从而抑制p-PI3K、p-AKT、p-mTOR表达以及促进PTEN表达，促进胃癌发生发展。

2.2 胰腺癌 Deng等[9]研究表明，SNHG14作为miR-613的内源性竞争RNA，可以抑制膜联蛋白Annexin A2(ANXA2)表达，促进胰腺癌细胞增殖、侵袭，抑制其凋亡，从而促进胰腺癌进展。

胰腺导管腺癌(PDAC)具有侵袭性强、预后差、病死率高等特点。研究表明，SNHG14在PDAC组织中的表达高于邻近正常组织，并且SNHG14的高表达与肿瘤分化程度低、TNM分期高、淋巴结转移及无病生存率低有关。Xie等[10]报道，SNHG14高表达可降低PDAC细胞凋亡率和抑制caspase-3蛋白酶活性，增强PDAC细胞的增殖和侵袭能力；进一步研究发现SNHG14高表达会使基因EZH2表达上调，进而抑制E-cadherin mRNA的表达，从而促进PDAC细胞增殖和侵袭。Zhang等[11]研究了SNHG14在吉西他滨治疗PDAC中的耐药机制，SNHG14与PDAC中的抑癌基因miR-101呈负相关，敲除SNHG14基因后，miR-101表达增强，吉西他滨耐药PDAC细胞活力减弱，细胞凋亡率增加；相反，在吉西他滨作用下，SNHG14高表达会导致miR-101被抑制，从而提高PDAC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，抑制细胞凋亡，增强PDAC细胞对吉西他滨的耐药性。以上研究表明，SNHG14可作为PDAC的预后指标和治疗的潜在靶点。

2.3 结直肠癌 Matboli等[12]鉴定和分析了结肠癌中异常表达的RNA，ROC曲线分析显示，SNHG14、hsa-miR-3940-5p和核小体组装蛋白1样2(NAP1L2)mRNA对大肠癌的诊断价值优于临床常用的结直肠肿瘤标志物CEA和CA19-9，且SNHG14在三者中具有最高的灵敏度98.5%，而SNHG14联合hsa-miR-3940-5p和NAP1L2 mRNA的灵敏度达100%。这对结肠癌的诊断具有重要意义。

Pei等[13]报道，大肠癌组织中SNHG14表达显著高于正常组织，敲除SNHG14可以上调miR-944表达，而miR-944可与促癌基因KRAS的3′非翻译区域(3′UTR)结合，从而抑制KRAS在结肠癌中的表达，诱导结肠癌细胞凋亡。表明靶向SNHG14基因可能成为治疗结肠癌的一种新方法。Han等[14]报道，SNHG14在结肠癌细胞中可以直接与miR-186相互作用并抑制其表达，miR-186表达被抑制后，可上调自噬相关基因ATG14表达;同时，实验证明ATG14在顺铂耐药的大肠癌细胞中的高表达可显著提高细胞增殖，抑制细胞凋亡。Wu等[15]报道，结肠癌中SNHG14过表达可上调EZH2基因表达，从而抑制EPHA7基因表达，通过EPHA7介导促进结肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。该项研究为结肠癌的治疗开辟了一条新途径。

3 SNHG14在泌尿生殖器恶性肿瘤中的表达及作用

3.1 膀胱癌 膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。Li等[16]研究发现，SNHG14在膀胱癌组织和癌细胞中均呈高表达，SNHG14低表达的膀胱癌患者的5年生存率更高；当SNHG14在膀胱癌组织和癌细胞系中高表达时，miR-150-5p为低表达，其靶基因VAMP2也呈低表达，而VAMP2低表达可有效促进膀胱癌细胞的增殖能力，缩短其细胞周期进程进而促进膀胱癌的进展。

3.2 前列腺癌 Sun等[17]研究发现，SNHG14在前列腺癌组织中的表达明显高于前列腺正常组织，在前列腺癌细胞中，沉默SNHG14表达后细胞增殖受到抑制，而SNHG14过表达则可通过miR-613促进细胞增殖,表明SNHG14有可能作为前列腺癌的潜在性治疗靶点。

3.3 乳腺癌 目前，HER2抑制剂曲妥珠单抗的耐药性已成为改善晚期HER2阳性乳腺癌患者预后的主要障碍之一。因此，揭示曲妥珠单抗耐药机制，为乳腺癌患者寻找有效的治疗靶点是非常有意义的。Dong等[18]研究发现,SNHG14在乳腺癌组织中表达上调，并与曲妥珠单抗耐药反应相关。实验证明，SNHG14可促进SKBR-3和BT474两个HER2细胞系的增殖、侵袭和迁移，在曲妥珠单抗抗性细胞系BR-3/Tr和BT474/Tr中，SNHG14相对亲本细胞表达上调，而SNHG14的过度表达可抑制曲妥珠单抗诱导的BT474亲本细胞凋亡，敲除SNHG14则可以促进SKBR-3/Tr细胞中曲妥珠单抗引起的细胞凋亡；进一步研究确定了SNHG14可以通过调节PABPC1基因启动子中的H3K27蛋白乙酰化而诱导PABPC1的表达，从而促进乳腺癌的发生和曲妥珠单抗的耐药性。因此，SNHG14可能成为乳腺癌患者诊断和治疗的新靶点。

3.4 卵巢癌 研究发现，卵巢癌组织中SNHG14表达水平升高，SNHG14高表达的卵巢癌患者总体生存率低于SNHG14低表达患者；SNHG14过表达可促进细胞增殖、迁移和侵袭能力，加速细胞周期进程；进一步分析表明，SNHG14过表达是通过抑制miR-219a-5p表达，从而促进卵巢癌细胞增殖和转移[19,20]。Zhao等[21]发现，Dgcr8在卵巢癌组织中的表达水平升高，并与SNHG14的表达呈正相关;SNHG14基因可以通过上调Dgcr8表达从而增强卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力。

3.5 宫颈癌 SNHG14在宫颈癌组织和细胞中的表达显著上调，并与患者的临床病理特征相关；进一步研究发现，SNHG14基因敲除可降低抗凋亡蛋白Bcl-2和间充质标记物N-cadherin、Vimentin表达，抑制宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡[22]。Ji等[23]报道，SNHG14具有miR-206的结合位点，并发现宫颈癌肿瘤组织中SNHG14与YWHAZ表达呈显著正相关，而SNHG14和YWHAZ分别与miR-206表达呈显著负相关，进一步机制分析发现，敲除SNHG14可以显著提高miR-206表达，进而使YWHAZ表达下调，从而抑制宫颈癌的进展。该研究表明SNHG14可能为宫颈癌提供新的诊断和治疗靶点。

4 SNHG14在血液及淋巴系恶性肿瘤中的表达及作用

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是血液系统恶性肿瘤之一，具有高度侵袭性。通过PD-1或PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1检查点被认为是淋巴瘤免疫治疗的有效工具，然而仍约有40%的DLBCL患者对现有的临床治疗工具表现出耐药性。Zhao等[24]发现，导致DLBCL患者产生耐药性的原因是DLBCL细胞与正常CD8+T细胞相互作用，通过PD-1/PD-L1免疫检查点触发CD8+T细胞凋亡，从而促进了DLBCL细胞免疫逃避。SNHG14通过抑制miR-5590-3p而上调锌指E-盒结合同源异形盒-1(ZEB1)，ZEB1转录激活SNHG14和PD-1/PD-L1免疫检查点，并诱导DLBCL细胞与正常CD8+T细胞相互作用。因此，通过靶向SNHG14可能是提高DLBCL免疫治疗效果的潜在途径。

5 SNHG14在运动系恶性肿瘤的表达及作用

研究发现SNHG14在骨肉瘤组织和143B、MG-63、U2OS、HOS和Saos-2等细胞系中显著上调，敲除SNHG14可抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，而miR-433-3p是SNHG14的直接靶标，在骨肉瘤组织中低表达，其靶基因F-boxonlyprotein22(FBXO22)骨肉瘤组织中的表达上调，与miR-433-3p的表达呈负相关，而与SNHG14的表达呈正相关，进一步实验证明SNHG14通过作为miR-433-3p的内源性竞争RNA调节FBXO22的表达来促进骨肉瘤的进展[25]。SNHG14可能成为骨肉瘤患者潜在的治疗靶点。

6 SNHG14在神经系恶性肿瘤的表达及作用

神经胶质瘤是最常见的脑肿瘤之一，约占成人原发性恶性脑肿瘤的70%。Wang等[26]研究发现，SNHG14在人脑胶质瘤组织和细胞中表达下调，SNHG14过表达可抑制胶质瘤细胞增殖与侵袭，加速其凋亡；进一步研究发现，miR-92a-3p在神经胶质瘤高表达并抑制SNHG14的表达，从而促进胶质瘤的发展。因此认为SNHG14有望成为胶质瘤的潜在治疗靶点。

7 SNHG14在眼恶性肿瘤的表达及作用

视网膜母细胞瘤(RB)的发病机制是一个复杂的过程，涉及基因突变、癌基因激活和抑癌基因失活。Sun等[27]报道，SNHG14在RB组织和细胞系中明显高表达，且SNHG14高表达与RB患者的ⅡRc分期、视神经侵犯、分化程度及不良的临床预后有关；沉默SNHG14表达可抑制RB细胞增殖、迁移和侵袭，促进其凋亡，抑制体内肿瘤生长；SNHG14可直接与miR-124相互作用，并作为miR-124的内源性竞争RNA上调信号转导和转录激活因子3(STAT3)促进RB的发展。因此，SNHG14可能成为RB治疗靶点。

综上所述，SNHG14在多种恶性肿瘤中表达上调，并与肿瘤分期、淋巴结转移和肿瘤大小有关；其可通过调节miRNA和蛋白质水平，促进细胞增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡。因此，SNHG14可以作为恶性肿瘤的生物标志物和治疗靶点。