右美托咪定在老年患者神经阻滞麻醉中的应用研究进展

唐玉玲，周红玉，李羽

四川大学华西医院，成都610041

高龄患者常合并高血压、冠心病、COPD、糖尿病等多系统疾病，同时存在潜在的多脏器储备功能减退，导致对手术以及麻醉的耐受力下降，术中血流动力学剧烈波动、心肌缺血、术后肺不张、肺部感染、术后谵妄等围术期并发症增加，因此针对不同的手术选择合适的麻醉方式尤其重要。研究显示，与全身麻醉相比，神经阻滞麻醉可以减少全身麻醉术后并发症的发生，利于术后镇痛，促进早期功能锻炼，有助于患者术后早期康复[1]。在神经阻滞中，肾上腺素、阿片类药物、地塞米松、α2受体激动剂(可乐定、右美托咪定)等均可用作局麻辅佐剂。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，具有镇静镇痛、抗焦虑、抗交感、抑制炎症反应而无呼吸抑制等作用，其不仅在全身麻醉中发挥上述作用，作为局麻药辅佐剂在神经阻滞麻醉中也有明显优势，可以延长局麻药的作用时间、减少术后并发症的发生率。现就右美托咪定在老年患者神经阻滞麻醉中的应用进展综述如下。

1 右美托咪定在老年患者神经阻滞中的应用方法

1.1 静脉应用

1.1.1 作用机制 右美托咪定的镇静催眠作用是通过去甲肾上腺素能神经元的超级化介导，作用于蓝斑核α2受体，抑制蓝斑核神经元放电及去甲肾上腺素能神经元的释放，抑制去甲肾上腺素通路的活性；右美托咪定激活蓝斑，使缺乏抑制的腹外侧视前核释放氨基丁酸和甘丙肽，进一步抑制蓝斑核及结节乳头状核，导致组胺释放减少[2]；同时激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用。右美托咪定可使患者维持与正常睡眠相似的镇静催眠状态，其特点是患者保持易于唤醒的合作状态，并且在镇静催眠过程中不会产生呼吸抑制，同时保证血流动力学稳定。

右美托咪定的镇痛作用主要通过中枢和脊髓α2受体调节，其作用于蓝斑核α2受体，导致中间神经元超级化抑制疼痛传递和伤害性神经递质(P物质及谷氨酸等)释放减少，从而达到镇痛的目的[3]。但也有研究认为，大剂量右美托咪定产生的镇痛作用与镇静后焦虑减少有关，亦可能与局部麻醉的协同作用及显著的阿片类药物作用保留有关[4]。因此，右美托咪定的镇痛作用机制需要进一步研究。

1.1.2 临床应用 老年患者在神经阻滞操作及麻醉过程中常伴有恐惧不安、焦虑、躁动等情绪，可予以咪达唑仑、异丙酚、右美托咪定等辅助镇静。对于术前和围术期应激患者，应用右美托咪定可以使术中耗氧量降低8%，术后耗氧量降低17%[5]。Silva-Jr等[6]对实施各类选择性手术(泌尿、胃肠、骨科等)的高龄患者采用区域麻醉(神经阻滞及脊髓麻醉)，静脉输注右美托咪定及咪达唑仑镇静，结果显示，在相同镇静镇痛水平下，右美托咪定组抢救药物(芬太尼)用量更少，镇静效果更好且无呼吸抑制作用，术后躁动明显减少，术中与术后血流动力学稳定，术后并发症发生率显著降低。因此认为，右美托咪定可以替代咪达唑仑用于辅助镇静，其安全性高，并可减少老年患者围术期并发症。

围术期静脉应用右美托咪定还有超前镇痛的作用。超前镇痛是在疼痛刺激开始前提供的一种干预措施，可减少或预防术后疼痛。右美托咪定超前镇痛的作用机制包括抑制引起痛觉的神经纤维以及抑制脊髓背角的神经纤维[7]。陈鹏等[8]应用胸椎旁阻滞复合静脉应用右美托咪定辅助老年开胸患者超前镇痛，术中丙泊酚及瑞芬太尼用量明显下降，术后静脉镇痛泵用药量减少，嗜睡、恶心呕吐、肺不张等不良反应发生率明显降低。表明右美托咪定复合椎旁神经阻滞用于老年开胸患者具有良好的超前镇痛效果。

Choi等[9]比较了术中静脉输注右美托咪定、芬太尼、瑞芬太尼的术后镇痛效果，发现三组术后VAS相似，而右美托咪定组的镇静评分更低。金鑫等[10，11]报道，对行下肢手术的高龄危重患者，右美托咪定静脉输注复合神经阻滞麻醉可以维持术中呼吸循环功能稳定，减少应激反应，同时降低术后VAS，改善术后疼痛，减少术后恶心呕吐并发症的发生。由此可见，右美托咪定静脉应用复合神经阻滞麻醉是高龄危重患者下肢手术较为理想的一种麻醉方式。

1.2 神经周围应用

1.2.1 作用机制 行周围神经阻滞时，局部麻醉药中添加右美托咪定作为辅佐剂的神经周围应用越来越广泛。神经周围应用右美托咪定可能的镇痛机制目前有四种假说，包括中枢介导的镇痛、α2肾上腺素受体介导的血管收缩效应、炎症反应的减弱以及对神经的直接作用[12～14]。Brummett等[15]应用不同剂量右美托咪定加入罗哌卡因用于大鼠坐骨神经阻滞，结果显示，右美托咪定以剂量依赖性的方式增加大鼠对热刺激感觉及运动阻滞的持续时间，并且镇痛表现为对周围神经的直接作用。Brummett等[16]研究认为，右美托咪定加入罗哌卡因神经周围应用使镇痛时间延长的机制是由于超极化激活阳离子(Ih)电流被阻断所致，通过阻断Ih电流，右美托咪定增强超极化，抑制后续动作电位，从而延长镇痛持续时间。

1.2.2 临床应用 神经阻滞复合右美托咪定神经周围应用可作为主要的麻醉方式应用于老年患者下肢手术，也可作为围术期多模式镇痛中的重要方式之一应用于老年患者手术，均可延长感觉阻滞持续时间，减少术后其他镇痛药物的用量，降低药物相关不良反应，促进术后康复。苏向上等[17]在老年患者超声引导髂腹下及髂腹股沟神经阻滞麻醉中，采取局麻药中添加右美托咪定行神经阻滞，结果显示其可缩短神经阻滞起效时间，延长感觉阻滞持续时间，提供较好的镇静镇痛作用，降低术后恶心呕吐等并发症发生率。Xu等[18]在局麻药中添加右美托咪定神经阻滞用于老年高危患者急腹症全麻手术，结果显示,术中阿片类药物总量减少，感觉阻滞时间延长，术后静息与活动期间VAS降低。

与单次阻滞比较，连续阻滞可以通过连续给药延长术后镇痛时间。Zhao等[19]报道，在老年全膝关节置换术患者术毕采用神经周围置管，在罗哌卡因中添加右美托咪定配置成镇痛泵行连续神经阻滞，其不仅可以提供有效的镇静作用，防止患者术后焦虑、烦躁不安等，也提供了良好的术后镇痛，术后VAS降低，首次离开病床时间缩短，有助于患者早期进行功能恢复锻炼；大剂量[0.05 μg/(kg·h)]较小剂量[0.02 μg/(kg·h)]右美托咪定术后镇痛效果更佳。

2 右美托咪定用于老年患者神经阻滞的有效剂量

右美托咪定的药代动力学敏感性随着年龄增长而增加，老年患者对右美托咪定的效应更敏感，其机制可能与中枢神经系统的神经元组成、数量及再生能力随着年龄增长而降低有关[20]。与年轻患者相比，老年患者的潜在合并症患病率更高，脏器储备功能下降，这也可能影响右美托咪定的药物动力学及清除率。因此在老年患者行神经阻滞时应减少右美托咪定用量，以免导致过度镇静，苏醒延迟。

2.1 静脉应用的有效剂量 Wang等[21]在老年患者全膝关节置换术中应用腰丛坐骨神经阻滞，观察单剂量静脉应用右美托咪定达到充分镇静所需的中位有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)，结果显示，单剂量静脉应用右美托咪定在青老年(65～74岁)组和中老年(75～85岁)组的ED50分别为0.57(0.47～0.65)、0.38(0.28～0.46)μg/kg，ED95分别为0.76(0.67～1.08)、0.57(0.48～0.89)μg/kg；与青老年组相比，中老年组ED50和ED95明显降低。由此得出，老年患者静脉应用右美托咪定的有效单剂量为0.3～0.6 μg/kg，且年龄越大，达到充分镇静所需的右美托咪定有效剂量越低。

2.2 周围神经应用的有效剂量 Wang等[22]报道1例老年高危患者行截肢手术中采用1 μg/kg右美托咪定加入0.33%罗哌卡因行神经阻滞，镇痛持续时间长达26 h，并具有血流动力学稳定性和中度镇静作用，患者术后未要求使用任何辅助镇痛药物。表明1 μg/kg右美托咪定神经周围应用对老年高危患者是安全可行的剂量。目前有关老年患者外周神经阻滞中添加右美托咪定神经周围应用的剂量研究报道不一，有待进一步研究。

3 右美托咪定用于老年患者神经阻滞的优势

3.1 减少术后认知功能障碍 老年患者术后常发生认知功能障碍，其特点是精神错乱、人格变化、记忆力减退，信息处理能力的损伤。Mei等[23]报道，老年髋关节置换术患者在超声引导联合神经刺激器腰骶神经丛及T12椎旁神经阻滞麻醉时，分别给予右美托咪定和丙泊酚静脉输注辅助镇静，结果显示右美托咪定能够降低术后谵妄及早期认知功能障碍发生率，促进患者早期功能锻炼，缩短住院时间，提高患者舒适度和满意度。术前轻度抑郁的老年患者术后认知功能障碍的发生率明显高于正常患者，应用右美托咪定可减少苏醒期躁动，降低短期认知功能障碍的发生率[24]。

3.2 减少术后炎症反应 动物实验证实，神经阻滞可以减轻手术后炎症反应，降低术后感染风险。右美托咪定作为α2激动剂，其本身具有强大的抑制炎症反应的作用。Li等[25]对老年全膝关节置换术患者采取神经周围应用右美托咪定行股神经阻滞，结果显示，神经周围应用右美托咪定组术后12～48 h VAS较对照组降低，术后各时间点膝关节周长均小于对照组，关节液中前列腺素E2、IL-6含量均降低。Liu等[26]报道，老年髋关节置换患者静脉应用右美托咪定行神经阻滞可以降低术后12～72 h VAS，减轻术后疼痛，降低血清炎症因子水平。综上所述，右美托咪定静脉应用及神经周围应用均可加强神经阻滞抑制炎症反应的作用。

3.3 潜在的神经保护作用 右美托咪定作为神经阻滞局麻药物的辅助用药，目前临床研究尚未发现其与神经毒性相关的不良反应，相反，动物实验表明右美托咪定对局部麻醉药诱导的神经毒性具有潜在的神经保护作用。右美托咪定的神经保护机制可能与其通过调节肥大细胞脱颗粒而改善局部麻醉药(布比卡因)诱导的神经毒性有关[27]。

Brummett等[12]报道，右美托咪定能有效减轻布比卡因术后24 h和14 d引起的神经水肿，神经周围应用右美托咪定对神经无神经毒性。Wang等[28]在家兔股神经周围置管连续神经阻滞，右美托咪定加入罗哌卡因中连续阻断股神经48 h未对股神经纤维造成明显的病理损伤，1、2 μg/kg右美托咪定不会导致神经毒性损害，3 μg/kg右美托咪定组在光学显微镜下显示神经纤维脱髓鞘。大剂量右美托咪定引起的神经纤维脱髓鞘可能与局部神经缺血性损伤有关，具体机制尚不清楚。

4 右美托咪定用于老年患者神经阻滞的不良反应

右美托咪定对心血管的作用是产生双向血流动力学反应，在血浆浓度较高时可导致高血压及反射性心动过缓，血浆浓度偏低时可导致低血压[3]。Wang等[21]报道，老年患者单次静脉应用右美托咪定后，血压和心率分别减少11.6%、15.3%，未发生明显需要干预的血流动力学障碍，可能与右美托咪定剂量较低有关。对行膝关节置换的老年患者，给予0.1 μg/(kg·h)右美托咪啶加入罗哌卡因周围神经应用行连续股神经阻滞术后镇痛，可以改善术后睡眠质量，降低高血压、恶心呕吐的发生率，不增加窦性心动过缓、呼吸抑制等不良事件[29]。Gerlach等[30]报道1例老年患者静脉应用右美托咪定过程中出现严重的低血压及心动过缓，甚至出现无脉性电活动，该老年患者存在心肌梗死且右美托咪定剂量高达0.7 μg/(kg·h)。因此在应用右美托咪定期间，应严格谨慎监测患者生命体征，及时处理。

右美托咪定作为局麻药的辅助用药可以再老年患者中静脉输注或神经周围应用，小剂量(≤2 μg/kg)右美托咪定不会导致神经毒性损害，并且能够延长镇静镇痛时间，减少术后炎症反应，为患者提供一个舒适安全的手术环境，减少术后谵妄、躁动、恶心呕吐等并发症的发生。关于右美托咪定神经周围用药的最佳剂量选择，需要进一步深入研究。