阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与炎症

常浩腾，杨发满

(青海大学附属医院，青海 西宁)

0 引言

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是指在睡眠过程中反复发生上气道阻塞事件，并伴随临床体征和相关症状，影响约2%-4%的一般人群，其特征是重复的上气道塌陷、频繁的和睡眠障碍[1,2]。OSAS患者由于上呼吸道阻塞，呼吸功能紊乱导致睡眠期间间歇性出现低氧[3]。低氧是重要的病理状态，机体的影响复杂多样；当细胞的氧需求超过血管供应时，缺氧就会出现，如果它持续下去，就会导致代谢危机，最终对细胞致命[4]。炎症是一种适应性反应，由伤害性刺激和条件触发，如感染和组织损伤[5]。炎症反应可以局限致炎因子，阻止病原微生物的蔓延；同时可以促进坏死组织的清除，参与修复损伤组织和器官[6]。全身炎症和循环水平炎症标志物的增加与OSAS密切有关[7]。慢性间歇性缺氧则是OSAS的核心病理机制，与局部和全身炎症密切相关[3]。

1 OSAS患者体内炎症改变主要表现为细胞因子的变化

细胞因子是由多种组织细胞(主要为免疫细胞)所合成和分泌的小分子多肽或糖蛋白。细胞因子能介导细胞间的相互作用，具有多种生物学功能，如调节细胞生长、分化成熟、功能维持、调节免疫应答、参与炎症反应等。

1.1 OSAS对细胞因子的影响

C反应蛋白(C-Reactive Protein，CRP)，是人体内重要的炎性标志物，它能够在炎症或组织损伤发生后48小时内，血清水平可从1ug/mL增加1000倍，CRP基线水平的升高可用于对感染和组织损伤以及慢性疾病进展的检测[8]；Muraki[9]等人的研究表明，中年男性和女性夜间间歇性缺氧与hs-CRP水平之间关联；同样，Yokoe T[10]等的研究也表明，OSAS患者体内CRP水平较对照组显著升高，且CRP的升高与OSAS的严重程度密切相关，通过持续气道正压治疗可以使CRP水平降低。

IL-6是一种重要的促炎细胞因子，可由上皮细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞产生，它可以诱导黏附分子和趋化因子的表达，从而加重体内的炎症反应。相关研究表明，OSAS患者血清IL-6水平明显升高，且IL-6的升高与CRP密切相关[10]。这可能是由于 IL-6可诱导包括CRP在内的炎症急性期蛋白的合成，所以在OSAS患者体内低氧环境下，IL-6的升高可引起CRP的升高[11]。

TNF-α是Th1细胞来源的促炎症细胞因子，可由单核、肥大细胞等产生。可起到促进炎症细胞吞噬、抗感染、抑制肿瘤细胞生长，促进细胞增殖分化的作用，是人体内非常重要的炎症因子，它可以激活各种炎症细胞，从而诱导其他细胞的高表达。Madjdpour[12]等人在动物实验中表明，降低肺泡氧气含量可导致肺组织TNF-α的mRNA的表达增加，并可是肺泡巨噬细胞分泌TNF-α蛋白的增加；说明在低氧环境可促进炎症的发生和炎症因子的分泌。

IL-8可由多种细胞合成，比如单核-巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等；IL-8作为调节炎症反应的重要介质，对炎症反应、免疫应答及创伤愈合等多种过程具有重要的调节作用，并且在自身免疫性疾病、代谢性疾病、生殖病理生理等多种病理环境中发挥重要作用[13]。Ryan S[14]等的研究表明OSAS可引起患者体内IL-8水平的升高，且IL-8的水平与OSAS的严重程度相关[15]。

γ-干扰素(Interferon-γ IFN-γ)是水溶性二聚体细胞因子，是II型干扰素的唯一成员，最初叫巨噬细胞活化因子。IFN-γ由活化T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)以及NKT细胞产生。IFN-γ具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性。Kohler M[16]等人对中重度OSAS患者进行4周持续正压通气(Continuos Positive Airway Pressure CPAP)治疗后，OSAS患者血清IFN-γ水平无明显变化，表明OSAS引起的慢性间歇性低氧并不能明显诱导IFN-γ的表达。

2 OSAS引起炎症的可能潜在通路

2.1 PHD-HIF通路

缺氧引起基因转录的深刻变化，多种转录因子可以对缺氧作出反应，诱导或抑基因，从而导致适应性转录反应的启动[17]。细胞对缺氧的适应依赖于转录因子HIF，当氧气丰富时，HIF是不活跃的，但在低氧条件下被激活[18]。HIF-1由组成性表达的亚基 HIF-1β和氧调节的亚基 HIF-1a组成。HIF a 亚基的稳定性和活性受脯氨酸羟化酶结构域酶(PHDs)和抑制HIF的因子(FIH)的调节。PHD以氧依赖的方式在HIFa亚基上羟基化脯氨酸残基，导致HIFa降解并阻止HIF介导的转录[19]。在缺氧时，由于缺乏可用的非线粒体氧PHD被抑制，从而可导致HIF的稳定和降解的抑制[4]。

缺氧环境下，HIF可对免疫细胞的功能产生重要的调节作用。在中性粒细胞中，HIF可调节其寿命、抗菌肽的产生及细胞的凋亡[20,21]；在T细胞中，HIF不仅对存活和分化起着重要作用，而且对其增殖和抗肿瘤能力的调节也很重要[22]。通过对免疫细胞的影响从而可影响炎症的产生。

2.2 核因子NF-kB路径

在缺氧的情况下，低氧诱导因子(HIF)α和β亚基移动到细胞核内，并作为异质二聚体与低氧反应启动原件相结合，从而导致大量基因的表达，其中就包括核因子NF-kB。核因子NF-kB是由P50和P65两个亚基组成的异质二聚体，在细胞质中无活性。在正常条件下，NF-kB二聚体受到其细胞质的抑制蛋白(I-kB)的约束。当细胞受到刺激时，I-kB被磷酸化而降解，从而使NF-kB释放转移至细胞核，并与DNA序列中NF-kB的目标基因结合，导致这些基因表达[23]。缺氧诱导NF-kB的靶基因包括肿瘤坏死因子a(TNFa)、白细胞介素-6(IL-6)和巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)等相关基因。慢性间歇性低氧可使NF-kB的表达增加，进而上调炎症因子的表达，包括趋化因子、粘附分子、细胞因子、一氧化氮合酶、组织因子和血凝因子VIII[24]。Greenberg H[25]等的研究表明：小鼠暴露于慢性间歇性低氧环境，可激活心血管组织中的NF-κB；OSA患者单核细胞NF-κB活性显著升高，而当阻塞性呼吸暂停所导致的慢性间歇性低氧环境通过夜间CPAP治疗消除后，单核细胞NF-κB活性显著降低。由此可见慢性间歇性低氧激活的NF-κB可能是链接OSAS与系统性炎症的重要分子机制。

2.3 氧化应激通路

氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。在正常条件下，氧化剂和内源性抗氧化剂保持平衡状态。一旦这种稳态被破坏，细胞损伤和炎症反应就会随之而来[3]。E，Baysal[26]等人的研究表明，OSAS患者体内氧化应激水平较健康者增加，而抗氧化酶的水平则减低；提示氧化应激可能是OSAS的一种潜在症状。Mancuso M[27]等人的研究表明，OSAS患者的高级氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products AOPP)水平高于对照组，提示OSAS患者蛋白氧化损伤增加；患者还原铁抗氧化能力(ferric reducing antioxidant power FRAP)和还原型谷胱甘肽(glutathione GSH)水平低于对照组，提示OSAS患者抗氧化能力的损伤。氧化应激与炎症有密切的关系。活性氧(reactive oxygen specie ROS)和活性氮(reactive nitrogen species RNS)是生物学中重要氧化剂，过量的ROS/RNS可促进细胞坏死，导致细胞内高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 HMGB1)被动释放到细胞外环境中。HMGB1可以与多个分子相互作用，通过不同的 Toll样受体 (Toll-like receptors，TLRs)引起炎症反应[28]。

总之，相关研究表明OSAS患者全身炎症标志物水平较高，且升高的程度与疾病严重程度相关。未来的研究仍需要进一步探讨这些炎性标记物作为OSAS相关标记的作用，以促进监测疾病的进展和预后，并确定是否可以通过改变系统炎症标志物的水平来治疗干预OSAS。明确OSAS引起炎症的机制和通路，是OSAS患者炎症靶向治疗的重要步骤，有助于制定新的抗炎策略。