非酒精性脂肪性肝病药物治疗进展

2020-12-29薛珠汪茂荣

世界最新医学信息文摘 2020年97期

薛珠，汪茂荣

(1.南京中医药大学，江苏南京；2. 东部战区总院秦淮医疗区(原八一医院)肝病中心，江苏南京)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是临床最常见的肝脏疾病，具有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学特点，但无过量饮酒等可导致肝脂肪变的其他原因，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征(MetS)相关表现。根据疾病的发展过程可分为非酒精性肝脂肪变(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis， NASH)、NAFLD 相关肝硬化，最终可发展为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)。目前已知以下几类方法可用于治疗NAFLD：饮食和运动、针对MetS 和肝脏损伤的药物治疗、代谢手术、肝脏移植手术。而在NAFLLD 药物治疗方面，目前分为以下几类：抗糖尿病药物、抗氧化剂、降脂药、FXR 激动剂、肠道微生物。

1 药物治疗现状

中国指南建议二甲双胍用于NAFLD 患者T2DM 的预防和治疗。他汀类可安全用于 NAFLD 和 NASH 患者防治心血管事件，但无充足证据显示他汀可改善NASH 和肝纤维化。人胰高糖素样肽 -1(GLP-1)类似物利拉鲁肽不仅具备多重降糖机制，而且能够减肥和改善IR，适合用于肥胖的 T2DM 患者的治疗。欧美一些指南只推荐作为胰岛素增敏剂的吡格列酮和作为抗氧化剂的维生素E 用于治疗NASH。

2 药物治疗进展

2.1 二甲双胍

虽然NAFLD 的发病机制目前暂不明确，但是根据接受度最高的“二次打击”学说，以及现有的临床试验表明，疾病的发生与胰岛素抵抗(IR)相关，药物增加胰岛素敏感可用于治疗NAFLD 和预防糖尿病。虽然2 型糖尿病降糖治疗的基础用药是二甲双胍，一种amp 激活的蛋白激酶激活剂，尽管有数据表明二甲双胍可以改善患癌症的风险(包括HCC)，但未能显示出组织学益处[1]。所以二甲双胍不作为NAFLD 推荐治疗药物，只在有特定适应征的情况下才批准使用。

2.2 胰岛素增敏剂

吡格列酮是一种具有胰岛素增敏作用的PPAR-γ 激动剂，属于噻唑烷二酮类(TZDs)药物。吡格列酮在T2DM 患者中有很多治疗NASH 的证据，并可以改善肝脏组织学。在一项RCT中，55 名糖耐量异常或T2DM 患者(平均HbA1c 6.2%)和肝活检证实的NASH 被随机分配到6 个月的低热量饮食加吡格列酮(每日45mg)或低热量饮食加安慰剂治疗。吡格列酮可改善胰岛素敏感性和氨基转移酶，脂肪变性(P=0.003)，气球样坏死(P=0.02)和炎症(P=0.008)[2]。另一项RCT 评估了长期吡格列酮治疗患者(n=101)和活检证实的NASH 和前驱糖尿病或T2DM(n=52)的疗效和安全性。所有患者均接受低热量饮食(卡路里摄入量维持500 千卡/天)，然后随机分配到吡格列酮(45毫克/天)或安慰剂18 个月。在随机分配到吡格列酮的患者中，58%达到了主要结果(在两个组织学类别中NAS 减少至少2 个点而没有纤维化恶化)。吡格列酮治疗也与组织学评分的改善相关(P=0.039)。所有持续超过36 个月的治疗，在18 个月时期代谢和组织学改善[3]。此外，吡格列酮可使T2DM 患者的肝纤维化和脂肪组织胰岛素敏感性显著降低[4]。在晚期纤维化(F3-F4 期)的情况下，荟萃分析显示吡格列酮在NASH 和T2DM 患者中使用可改善纤维化，即使在没有糖尿病的患者中也有作用[5]。体重增加，液体潴留和骨质流失是吡格列酮治疗的常见副作用，因此在开始治疗前应权衡其风险和收益。吡格列酮可以作为NASH 和T2DM 患者的一线治疗，类似于二甲双胍用于T2DM 患者的初始治疗。然而，在吡格列酮常规用于治疗T2DM 患者的NAFLD 之前，需要更多数据。

洛贝格列酮是一种新型TZD，目前是韩国可开具的T2DM用药。洛贝格列酮在动物模型中改善肝脏脂肪变性，与其他TZDs 作用相似。在一项最新的多中心临床试验中，洛贝格列酮治疗(每天0.5 毫克)24 周后通过瞬时肝脏弹性成像评估43 例T2DM 和NAFLD 患者的脂肪衰减参数(CAP)，可证实其改善肝酶并改善肝脏脂肪含量的作用[6]。

2.3 GLP-1RA

GLP1 受体激动剂可改善血糖控制并减轻体重，它们已被批准用于治疗2 型糖尿病，并且市场上有几种可适用于治疗NAFLD 的药物。2015 年的几项试验表明，利拉鲁肽(GLP-1类似物)在剂量高达3 mg QD 时可被批准用于治疗肥胖症[7]。试验显示在1 年后63%的受治疗个体体重减轻了5%以上[8]。据报道利拉鲁肽在剂量为1.8 mg QD 时，一项每组有23 名患者的小型随机对照试验中表明对肝组织学有显著影响[9]。其副作用包括恶心和腹泻。新的一项为期26 周随机对照试验表明，利拉鲁肽治疗26 周后(每天1.8 mg)，患者的肝酶降低(利拉鲁肽-8.20 IU / L vs.安慰剂-5.01 IU / L，P=0.003)。这种效应可能是由利拉鲁肽的减重和血糖控制效应所介导的[10]。需要用利拉鲁肽进行更大规模的研究来证实其对T2DM 患者和NASH 的影响。

近期一项为期52 周随机、双盲、多中心、多对照组的试验评估了3 种剂量(3mg、7mg、14mg)口服索马鲁肽相对于安慰剂的疗效和安全性。研究表明，在治疗第26 周，与安慰剂相比，3 种剂量口服索马鲁肽使糖化血红蛋白和体重实现了统计学上显著地降低，而在治疗第52 周时，3mg、7mg、14mg 口服索马鲁肽治疗组体重相对平均基线(85.9kg)分别降低1.0kg、2.9kg、4.3kg，安慰剂组体重增加0.6kg。

艾塞那肽治疗T2DM 患者的NASH 没有研究证据，但一项研究调查了其对NAFLD 的影响。研究者治疗了60 名新诊断的肥胖患者，NAFLD 伴肝酶升高的T2DM 患者，使用艾塞那肽加甘精胰岛素治疗。艾塞那肽组ALT，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)水平(分别为93.3%和66.7%； P＜0.01)显著低于胰岛素组(P＜0.001)，脂肪肝逆转率显著高于胰岛素组(P＜0.001)[11]。

2.4 DPP4

二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制剂在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。西格列汀(sitagliptin)作为一种口服DPP4 抑制剂，在既往研究中并没有显著降低糖尿病前期患者或NAFLD 糖尿病患者的肝脂肪变性[12]。最近新的试验显示，用西格列汀治疗2 型糖尿病患者4 个月后，葡萄糖和血清HbA1c，AST，ALT 和γ-GTP 水平显著降低[13]。一项试验性临床研究表明，西格列汀可以在治疗1 年后改善T2DM 和NASH 患者的肝细胞气球样和肝酶水平[14]。然而，许多其他研究未能显示西格列汀治疗对肝脏脂肪含量，肝酶水平[15-17]或肝硬度的影响。

一项研究调查了维格列汀对T2DM 和NAFLD 患者的疗效。在患有T2DM 和肝脂肪变性的患者中，维格列汀的平均空腹甘油三酯含量降低了27%，治疗6 个月时从7.3%±1.0%(基线)降至5.3%±0.9%(终点)，这变化与体重无关。此外，维格列汀组的ALT 从27.2 降至20.3 IU/L(P=0.007)。

2.5 SGLT2

钠 - 葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂越来越多地用于治疗T2DM 促进体重减轻。尽管一般不推荐SGLT2 抑制剂用于治疗T2DM 患者的NAFLD，但近期报告有益效果的研究正在积累。

在一项比较达格列净和DPP-4 抑制剂的回顾性研究中，达格列净治疗可改善T2DM 和NAFLD 患者的肝酶[18]。许多小型研究报道，达格列净治疗对T2DM 和NAFLD 患者的肝酶，肝脏脂肪含量和/或肝硬度水平有益。在57 例T2DM 和NAFLD 患者的随机开放试验中，达格列净显著降低CAP(314 至290 dB /m； P=0.0424)和肝硬度测量值[19]。一项 Omega-3 羧酸和达格列净对糖尿病患者肝脏脂肪含量影响(EFFECT-II)的随机对照研究显示，在达格列净和Omega-3 联合治疗后，通过磁共振成像(MRI)衍生的质子密度脂肪分数(PDFF)评估，可显著降低肝脏脂肪含量。此外，达格列净单药治疗可降低T2DM 和NAFLD患者的所有测量的肝细胞损伤标志物[20]。55 例日本T2DM 患者的另一项前瞻性研究显示，通过腹部计算机断层扫描(肝脏- 脾脏(L / S)衰减比评估) CT)与非SGLT2 抑制剂治疗相比，6个月的达格列净治疗显著降低肝脏脂肪积累[21]。

2.6 抗氧化剂

由于氧化应激是引起NASH 的主要致病因素之一，许多抗氧化剂已被证实可应用于治疗NAFLD。其中，与安慰剂相比，维生素E 显著降低血清转氨酶和改善脂肪变性[22,23]，这些结果也得到了最近对其外源性维生素E的荟萃分析的证实[24]。另外，维生素E 在降低NAFLD 患者血清转氨酶，改善脂肪变性、炎症和肿胀有显著效果[25]。欧洲指南建议在NAFLD (B2，分级系统)[26]中使用维生素E。但是有证据表明，长期服用维生素E 可能增加出血性卒中发病率和前列腺癌风险[27]。

2.7 降脂药

虽然目前没有有效数据表明他汀类降脂药可有效用于治疗NAFLD，但已有的数据表明，使用他汀类药物对NAFLD 患者可降低血清转氨酶水平。此外，他汀类药物改善肝脏组织学，降低NAFLD 患者的心血管发病率和死亡率[28]。最重要的是它们还被证明可以降低肝细胞癌的风险并减少肝硬化和肝硬化失代偿的进展[29,30]。在临床前模型中，它们显示出对纤维发生和血管生成的有益影响，并且特别影响脂肪变性动物模型中的胰岛素抵抗，内皮功能和门静脉压力[31,32]。鉴于内皮功能障碍的作用和NASH 早期发展中肝内阻力的增加，这些发现有助于他汀类药物作为NASH 治疗中的辅助药物[33]。不幸的是，尽管有这些有益的作用，他汀类药物在NAFLD 患者中仍然处方不足，主要是因为在肝酶升高的情况下不鼓励使用这些药物[34]。但最近的研究表明，NAFLD 患者使用他汀类药物引起药物性肝损伤的风险并未增加[35,36]，因此他们如果在血脂异常症治疗的背景下有适应症，应该使用。

另一种降脂剂是依折麦布(ezetimibe)，它是一种胆固醇吸收抑制剂，已被提议用于治疗NAFLD[37]。然而，根据最近的一项分析，尽管一些研究显示依折麦布对血清转氨酶、肝脏脂肪变性和肝细胞膨胀有好处，但在NAFLD 中依折麦布处方使用的证据仍然缺乏[38]。

2.8 FXR 激动剂

奥贝胆酸是一种FXR 受体激动剂，可以抑制胆酸合成，在NAFLD 糖尿病患者的2 期随机对照试验中，奥贝胆酸减少了肝脏纤维化和纤维化的标志物，但它也降低了胰岛素抵抗[39]。目前有两项研究在评估奥贝胆酸在非肝硬化性NASH合并肝纤维化中的作用和因NASH 导致的代偿性肝硬化中的作用。该药物的不良反应是瘙痒和LDL 胆固醇升高。FXR在胆汁酸代谢中起重要作用，但也影响几种代谢，炎症和纤维通路。FXR 存在于肝脏和肠道，根据部位有一些不同的效果[40]。胆汁酸是FXR 的天然配体。

目前正在开发几种非胆汁酸FXR 激动剂。Cenicriviroc 是CCR2 和CCR5 双重拮抗剂。CCR2 和CCR5 在巨噬细胞募集和极化中起重要作用，并且与NASH 发病机理有关。最近完成并报告了包括289 名患者在内的大型试验分析显示炎症的全身性降低显著，但这并未转化为对NASH 的明显影响。相比之下，就抗纤维化而言，cenicriviroc 与安慰剂相比，存在显著的优势。该药物目前处于第3 阶段，其中抗纤维化是主要终点。Selonsertib是一种凋亡信号调节激酶1(ASK1，参与对各种应激的反应)抑制剂，在72 例患者的抗纤维化策略中，在6 个月的试验中联合使用或不联合使用simtuzumab 进行检测[41]。selonsertib 在抗纤维化方面优于安慰剂，对脂肪性肝炎或代谢特征没有影响。Aramchol 是一种胆汁酸 - 脂肪酸结合物，在小鼠中显示出一定的效果[42]。该试验的主要终点是肝脏脂肪量的减少(总体肝脏脂肪没有明显减少，但根据磁共振(MR)光谱法观察到肝脏脂肪减少5%的患者比例显著增加)。以色列对60 名患有NAFLD的患者(只有少数患有NASH)的研究表明，通过MR 光谱法测量显示服用300 mg 剂量的试验患者肝脏脂肪含量降低[43]。

2.9 肠道微生物

益生菌是一种不可消化的物质，能够促进肠道中有益微生物的生长，而益生菌是一种活微生物，当给予足够的量时，对宿主的健康有益[44]。最近的一项分析表明，益生元和益生元能减少肝酶和肝酶的活性，也能改善利吡丙嗪对炎症的作用[45]。有研究证实，益生菌可以降低肝脏脂肪含量、血清转氨酶水平、TNF-alpha 和白细胞介素6 水平[46]。这些作用的一个可能解释是短链脂肪酸产量的增加、宏量营养素吸收的延迟、屏障功能的改善、免疫系统的调节以及对胆汁酸代谢的影响。但是，还需要进一步的研究来更好地确定益生菌的作用和剂量。