异位甲状腺的诊断及治疗研究进展

徐禛，黄天桥，黄沂传，薄雅心，连媛媛，党志红，姜晓丹，李慎玲，张继生

1青岛大学附属医院，山东青岛 266555；2青岛大学附属医院耳鼻咽喉-头颈外科重点实验室

人体的正常甲状腺组织位于颈部第2～4气管环前方，呈H形，由左右两个侧叶和一个峡部组成。在临床诊疗过程中，正常解剖位置之外我们会发现甲状腺组织的存在，这种现象称为异位甲状腺(ETG)。ETG的发生占甲状腺发育异常的48%～61%[1]，是较常见的甲状腺发育异常类型。在正常人群中统计的发病率为1/10万～1/30万，在甲状腺患病人群中发病率为1/0.4万～1/0.8万。可发生于任何年龄段，好发于30～50岁[2]，65%～80%为女性。由于ETG在临床上发病率较低且缺少特异性表现，因此存在误诊、误治的发生，若在诊断不明确的情况下，误切有功能的ETG组织，则会导致严重的不良医疗事件。现就ETG发生的病理生理、分类、临床诊断及治疗方式等方面做一综述。

1 ETG发生的病理生理及分类

人体的甲状腺组织在胚胎发育过程中是第一个发育的内分泌腺体，主要来源于胚胎内胚层。内胚层产生中间体、两个包含C细胞、实巢细胞和部分甲状腺的外侧原基。而中间体将主要发育成甲状腺的左右侧叶、峡部和甲状舌管，以及部分个体存在的甲状腺锥体叶部分[3]。甲状腺的发育开始于妊娠的第3周和第4周，在原始咽底壁正中线、第1对咽囊之间出现。咽腔腹侧壁的内胚层上皮细胞增生陷入下方，向尾侧延伸形成一盲管，此为甲状腺始基。盲管自颈部正中位置延伸至间质内，通过甲状舌管与咽腔表面的上皮细胞相黏连。胚胎第5周，甲状腺始基位于舌根部间充质内，由未分化的上皮细胞构成。第6周，甲状舌管的上段退化消失，起始段开口残留一浅凹，称舌盲孔[4]。始基开始向气管前方下降，形成盘曲的细胞团。第7周，始基末端向两侧膨大，形成甲状腺左右侧叶和峡部，并下降至气管前方。第10周，原始甲状腺滤泡开始出现，并逐渐增多。自第14周开始，滤泡腔内开始出现分泌物。第24周以后，滤泡腔中含有明显胶质[5]。

胚胎甲状腺的发育按滤泡形成及胶质产生发展分为3个阶段：①胶质前期：7～12周；②早期胶质产生期：12～13周；③滤泡生长成熟期：13周以后。自胚胎发育的12～31周，均可观察到胶质滤泡，因此胚胎期不断有新的滤泡形成[6]。甲状腺组织胚胎发生过程有一定的个体差异，同一腺体在不同的部位发育亦存在不同步性。在胚胎发育过程中，若甲状腺正中始基和两个外侧始基发生下降障碍或出现弥散现象，使得甲状腺不能最终下降到气管前方的正常解剖位置，从而形成ETG。从遗传学角度来讲，有研究表明，对甲状腺的成熟和分化重要的基因转录因子TITF-1、TITF-2、NKX2-1、PAX8、HHEX和FOXA1等的突变可能会导致甲状腺的异常迁移[7]。

根据发育情况，ETG可分为迷走甲状腺和副甲状腺。在胚胎发育期，甲状腺始基完全停止移动，甲状腺组织全部存在于异常位置，颈部正常解剖部位未能发现甲状腺组织，这种ETG称为迷走甲状腺，约占ETG的75%。若在胚胎发育期，甲状腺始基部分停止移动，甲状腺组织不仅存在于异常位置,同时颈部正常解剖位置亦存在甲状腺组织，这种ETG称为副甲状腺或额外甲状腺，约占ETG的25%。ETG可存在于自舌盲孔到纵膈的任何位置。从形态学上分为3类：①真性异位：异位和正常部位均存在甲状腺组织；②假性异位：正常甲状腺组织向其他解剖部位延伸；③完全异位：正常解剖位置未能发现甲状腺组织，仅有ETG组织。按异位的部位分为4类：①下降不良：甲状腺组织位于舌体、舌下、甲状舌管等部位；②颈中部异位：甲状腺组织位于喉、气管内、食管旁等；③颈外侧异位：甲状腺组织位于颈外侧；④远处异位：甲状腺组织位于纵膈、远处组织内等。根据数据库检索相关文献，目前所发现ETG在头颈部见于垂体、眼虹膜、腭扁桃体、咽旁间隙、喉、气管、颌下颏下区、甲状舌骨间区、颈动脉分叉区、颈外侧区[8,9]；胸部见于腋窝、食管、升主动脉、心脏、胸腺、胸壁[8,10,11]；消化系统见于十二指肠、胃、胆囊、肝门、胰腺、小肠肠系膜[8,12,13]；泌尿和生殖系统见于肾上腺、卵巢、输卵管、子宫、阴道[8,14]；亦可见于骶骨部。

ETG的最常见部位为舌根部，约占90%[16]。约50%的舌根部ETG无临床症状，而有的患者会因为咽部异物感、吞咽阻挡感、睡眠打鼾、出血等原因就诊，少数患者因为发生气道梗阻等症状就诊。婴幼儿期咽腔内出现的ETG，多会导致上气道梗阻的发生，行相关检查多发现舌根部异常甲状腺组织的存在，但最终确诊，仍需病理学的支持。ETG可发生甲状腺肿大、甲状腺炎、甲状腺良性肿瘤或恶性肿瘤等正常甲状腺可出现的所有疾病，但发生恶变的可能性低于1%[17]。

2 ETG的临床诊断

ETG缺乏典型的临床特征，患者往往因发现颈部包块、出现压迫或气道梗阻症状而就诊，亦有部分患者无临床症状，行相关影像学检查发现异常包块或手术切除后确诊。若舌根至纵膈区域发现异常包块，应考虑到ETG存在的可能，同时应明确正常解剖部位有无甲状腺组织的存在。结合实验室相关化验或超声、影像学检查来更进一步明确诊断。

2.1 甲状腺功能检查 TSH、T3、T4、FT3、FT4和甲状腺球蛋白等指标是诊断ETG功能状态的必要检查，可明确ETG是否存在甲状腺功能减退的情况。位于舌根的ETG患者中约70%合并甲状腺功能减退。约85%的先天性甲状腺功能减退症中存在甲状腺的发育异常[18]，几乎所有ETG的个体有出现甲状腺功能减退的可能[19]。单纯性甲状腺功能减退的发生对诊断ETG无特异性，但临床医生若发现甲状腺功能减退的病例需充分考虑到ETG存在可能，防止漏诊误诊的发生。而ETG合并甲状腺功能亢进的病例罕见，仅1例位于胸骨后纵膈ETG出现甲亢的报道[20]。

2.2 超声学检查 超声学检查是诊断颈部ETG的首选方法。超声科医生需对可疑区域行重点扫描，包括横切面、纵切面及斜切面。位于颈部的可疑ETG需注意扫查肿块的活动程度、形态和肿块内部有无液体回声，加压扫查和对比扫查可提高超声诊断的准确率。同时注意扫查甲状腺正常解剖区域，准确记录甲状腺的大小、形态、边界、纵横比、内部结构、声晕等相关指标，对出现肿块的甲状腺，需记录肿块的大小、形态、边界、有无钙化、血供特点、内部回声等指标。同时要描述肿块与甲状腺包膜的关系，以便更加详尽地给予临床医生提示。对于胸壁及腹部的可疑包块，同样需注意以上检查要点，可采用高频超声和低频超声相结合的方式，以提高确诊率。而对于胸骨后及纵膈等部位的可疑甲状腺组织受胸骨遮挡存在回声减弱的情况，建议结合胸部CT等综合评价。

ETG以椭圆形多见，少数为类圆形、长椭圆形、不规则形等形态。无合并恶变的ETG组织多与周围组织分界清楚，可表现多种回声形态，以混合回声为主，同时可表现为中等回声和低回声。腺体内部结构多为实性回声，若腺体内出现出血、囊肿等改变，超声可表现为囊实性回声[21]。与正常甲状腺相同，ETG多为丰富血流信号，若出现甲状腺功能减退、合并恶变或甲亢治疗后，可出现血流信号减退的表现。这需与甲状舌管囊肿、血管瘤、淋巴管瘤、腮腺混合瘤、神经纤维瘤、炎性淋巴结及恶性肿瘤的转移性肿块相鉴别[22]。若颈部正常解剖位置未能发现甲状腺组织，应考虑到ETG的可能性，尤其对于手术前患者更应结合多种检查手段以明确甲状腺所在部位，以防止误切ETG而出现的终生甲状腺功能减退。在行颈部肿块超声检查过程中，若发现肿物的血供来源于甲状腺上、下动脉，则更应该高度怀疑ETG。

2.3 影像学检查 X线胸片可了解胸腔内的ETG有无钙化,起到辅助诊断作用，但目前逐渐被胸部CT等检查方法所取代。功能正常的ETG含碘量高，血供丰富，CT检查表现为较高密度软组织肿块影,以类圆形多见，边界清晰且无局部浸润，增强扫描可见明显强化，需与血管瘤相鉴别[23]。MRI 检查显示甲状腺组织具有一定的特征性, T1WI稍高于肌肉信号, T2WI为高信号，增强扫描可有明显强化。该信号特点需与舌根部肌源性肿瘤及血管瘤相鉴别。如果部分腺体出现功能减退，增强扫描呈轻度强化或无明显强化。Takashima等[24]研究认为ETG的T1WI和 T2WI呈等信号或稍高信号，但需与腺样囊性癌和非霍奇金淋巴瘤相鉴别。因此，CT、MRI等影像学检查作为常用的检查方式，能明确肿物发生的具体部位、有无浸润、与周围组织及血管的关系，CT及MRI检查已被广泛应用，可作为诊断ETG的一种有效的无创性检查方法，但两者均缺乏特异性。在经济条件许可的情况下应尽量选用多种影像学检查方法相结合，以提高ETG诊断准确率。

2.4 核医学检查 甲状腺核素显像又称同位素甲状腺成像、甲状腺核素成像或甲状腺静态显像，是定位、定性诊断ETG的最佳检查方法。核素显像可明确ETG的具体位置，对腺体的大小、形态及功能的高低有较明确的提示，同时还可发现ETG有无合并肿块及有无囊性改变等。目前使用的核素显像剂主要是99mTcO4-、123I和131I[25]。99mTcO4-半衰期短、射线能量低，患者所受辐射剂量较131I明显降低，有利于对甲状腺组织功能的保护同时减少对环境的放射性污染，因此99mTcO4-作为甲状腺核素显像的首选显像剂。123I对甲状腺的辐射剂量为99mTcO4-的28倍，而131I 对甲状腺的辐射剂量为99mTcO4-的 200～400倍[26]。由于功能正常的甲状腺组织才能正常摄取核素，若甲状腺功能减退，可出现对显像剂摄取量降低的表现。而位于胸骨后的ETG组织，胸骨能影响伽马射线的衰减，99mTcO4-扫描通常不能检测到组织，可选择使用131I进行显像。此外可采用99mTcO4-的动态显像以提高诊断的准确率。当病灶较小时或功能过低时,会出现假阴性结果,可通过单光子发射计算机断层成像术(SPECT)以提高探测的灵敏度。而对于无功能的甲状腺组织，需结合其他方法明确诊断[27]。当唾液腺、鼻腔黏膜、口腔内的腺体等对99mTcO4-的非特异吸收或浓聚可能会影响ETG的诊断，SPECT的多平面显像可以弥补核素平面显像这一缺点。同时，ETG功能的高低可通过核素在腺体内的分布情况予以判断，对于功能正常的ETG，手术医生需在手术中尽可能充分地保护甲状腺功能，而对于必须要切除的ETG，必要时行甲状腺自体移植术。

2.5 穿刺活检病理学检查 对肿物行超声引导下细针穿刺(FNA)病理学检查是诊断ETG的金标准。FNA检查是评估结节最准确、最经济和最佳的诊断方法。FNA活组织检查的目标是获得至少6个滤泡细胞组，每个组包含来自结节的至少2个不同抽吸物的10～15个细胞，用于镜下细胞观察[28]。若有可疑淋巴结，同时需在淋巴结上进行FNA活检。亦有将肿物全部手术切除再行病理检查确诊为ETG的病例，但需充分评估术前、术后甲状腺功能的情况。若穿刺物为液性组织，可行甲状腺球蛋白(TG)检测，以确定是否为甲状腺来源。

3 ETG的治疗

对于无临床症状、甲状腺功能正常的ETG，目前不建议进行特别的临床干预。35%～42%的先天性甲状腺功能减退由ETG导致。对于有症状的患者，治疗取决于腺体位置、大小、症状性质、甲状腺功能状态和组织学发现。部分ETG会出现腺体发育不良伴甲状腺功能减退，继而出现促甲状腺激素(TSH)水平升高，甲状腺腺体代偿性肿大，尤其对于患有舌、舌下、颈外侧或气管内ETG合并功能减退的患者，可使用激素替代疗法通过抑制TSH水平，调整机体的甲状腺素水平，促使甲状腺功能正常，以缩小甲状腺体积，从而消除患者的临床症状。但使用激素替代治疗后腺体体积减小的速度通常较慢，不能期望快速的治疗效果。对于症状无明显缓解的患者可考虑行手术治疗。有学者建议给所有无症状的ETG患者服用外源性甲状腺激素，以防止多数患者最终出现甲状腺功能减退[19]。

当患者出现气道阻塞，发声、吞咽及呼吸功能障碍，或合并良恶性肿瘤时，则首先考虑行手术治疗，位于舌根部的ETG除采用ETG切除术外，还可采用舌根ETG转位术[29]，从而达到既能缓解临床症状，又能保留甲状腺的功能的效果。无功能的副甲状腺，在影响美观的情况下，亦可考虑施行手术切除。ETG可能发生正常位置甲状腺的所有疾病，但ETG癌的病例临床少有报道，对于出现癌变的个体，应遵循甲状腺恶性肿瘤的处理原则，必要时加行相应区域淋巴结清扫术，视病情术后可进行内分泌治疗和131I治疗。

综上所述，对于临床医生，需要提高对ETG的认识，对不明来源的肿块，建议术前综合检查以尽可能明确肿物性质，避免误诊误切而导致的甲状腺功能终生减退。超声学检查是诊断ETG的首选方法，甲状腺功能检查是诊断ETG功能状态的必要检查，核医学检查是定位、定性诊断ETG的最佳检查方法，对肿物进行病理学检查是诊断ETG的金标准。对于无临床症状、甲状腺功能正常的ETG，可以不进行特别的临床干预。若合并甲状腺功能减退，可使用外源性甲状腺激素以改善甲状腺功能。若ETG发生的位置影响机体的正常功能或合并良恶性肿瘤时，则建议行手术治疗。