炎症在急性肾损伤向慢性肾脏病转变中的作用及机制研究进展

韩晓丽，乔晞

1山西医科大学,太原030001；2山西医科大学第二临床医院

急性肾损伤(AKI)是由多种病因引起的肾功能快速下降而出现的复杂临床综合征，其发病率逐年上升，病死率居高不下，是肾脏病中的急危重症。既往观点认为，AKI后肾功能恢复的患者远期预后良好。但近年研究证明，AKI是引起慢性肾脏病(CKD)的重要原因，AKI增加了CKD的风险[1]。目前AKI向CKD转变的机制尚未阐明，因此缺乏有效的干预手段。研究认为，炎症在AKI向CKD转变过程中发挥重要作用。AKI发生后会持续触发炎性反应，通过激活炎症信号通路[2]，导致肾脏纤维化。因此，研究AKI后炎症发生机制对早期发现、早期治疗AKI及抑制AKI向CKD 的进展有重要意义。现就炎症在AKI向CKD转变中的作用及机制研究进展综述如下。

1 炎症在AKI向CKD转变中的作用

AKI是一种炎性疾病。最近的临床和实验研究表明，AKI引起慢性炎症和肾脏纤维化[3]。AKI后肾脏存在持续慢性炎症反应，即使肾功能部分或完全恢复，炎症因子均有一定程度升高。Basile等[4]对大鼠单侧肾脏缺血再灌注损伤(IRI)模型的研究发现，AKI后持续炎症反应与患侧肾脏密切相关，摘除患侧肾脏后，炎症反应明显减弱，并且CKD的发病率也随之下降。Zager等[5]研究发现，小鼠单侧IRI 3周后肾组织中促炎细胞因子如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增多，而抗炎细胞因子如血红素氧化酶-1(HO-1)、白细胞介素-10(IL-10)减少，导致促炎与抗炎反应间的不平衡，从而引发肾脏炎症，进一步加重肾损伤。以上研究均证明，炎症在AKI-CKD转变过程中起重要作用。

2 AKI向CKD转变中发挥作用的相关炎症细胞和炎性因子

AKI后炎症反应的发生主要通过炎性细胞浸润而实现[6]。炎性细胞浸润于肾组织，通过释放炎性因子激活相关信号通路产生炎症反应，进一步加重肾损伤。

2.1 AKI后与CKD转变相关的炎症细胞

2.1.1 中性粒细胞 研究发现，IRI或肾毒性损伤导致的AKI时，肾脏中中性粒细胞浸润显著增加[1]。在顺铂诱导的小鼠AKI模型中,浸润的中性粒细胞促进IL-6、IL-1β和IL-18表达增加，引发炎症反应加重肾损伤[7]。此外，中性粒细胞浸润于受损部位，还可通过释放大量弹性蛋白酶和溶酶体参与炎症反应，但确切机制有待深入研究。

2.1.2 单核巨噬细胞 AKI损伤早期即出现巨噬细胞募集与活化，大量的巨噬细胞通过分泌细胞因子促进炎症反应，加重肾损伤发生。研究发现，巨噬细胞在损伤早期分化为促炎表型M1[8]，在损伤发生后即迁移至肾脏坏死细胞部位并产生促炎因子导致AKI；而在修复期，巨噬细胞变成抗炎表型M2，主要参与抗炎反应并促进肾小管上皮细胞增生，参与急性期的损伤修复。但M2型巨噬细胞的持续浸润会导致CKD的发生。

2.1.3 树突状细胞(DC) DC是一种重要的免疫细胞，在肾脏中主要分布于肾小管间质。AKI后DC在趋化因子作用下从肾小管间质进入肾脏淋巴组织，通过产生TNF、IL-6、MCP-1，加重肾损伤[9]。此外，缺血缺氧性肾损伤后，长时间低氧促进DC成熟并在成熟因子协助下诱导T细胞免疫反应，通过分泌细胞因子、活化巨噬细胞等效应细胞以及诱导抗体产生，进一步加重肾损伤。

2.1.4 淋巴细胞 淋巴细胞，尤其是CD4+T细胞，亦参与AKI的病理生理过程。AKI后大量T细胞转移至损伤部位，通过调节其他免疫细胞及分泌炎症因子,参与AKI的损伤过程。研究显示，小鼠肾脏IRI后6周，肾脏出现萎缩，病理表现为肾小管受损及肾间质纤维化，同时肾脏T细胞数量显著增多，并分泌大量炎症因子和趋化因子，产生炎症反应[10]，进一步损害肾功能。

此外，T细胞的不同亚群在AKI肾损伤中起不同作用。Th1细胞、Th17在加重肾损伤中起主要作用。Th1主要分泌IFN-γ，通过信号传导与转录激活因子-4(STAT4)介导细胞免疫反应加重肾损伤。Th17是新发现的一类CD4+T细胞亚类。初始T细胞在TGF-β和IL-6的刺激下，通过维甲酸相关孤核受体γT(ROR-γT)依赖途经分化成Th17细胞。Th17 细胞通过分泌IL-17和IL-23等炎症因子，诱导中性粒细胞浸润肾脏，加重AKI后的炎症反应。在IRI和脓毒血症AKI模型中，敲除IL-17A 基因能显著抑制肾脏中性粒细胞浸润和肾小管坏死，并保护肾功能[11]。最新研究显示，特异性敲除CD4+T细胞内NF-κB抑制物激酶β会导致肾组织中趋化因子CCL20分泌增多，趋化大量Th17细胞浸润于肾脏，诱导TNF-β、IL-1β等炎症因子分泌，加重肾脏炎症反应[12]。

2.1.5 自然杀伤(NK)细胞 NK细胞是一类天然存在的具有自然杀伤细胞功能的淋巴细胞。它们直接杀死受感染的细胞并产生多种细胞因子，包括IFN-γ和TNF。NK细胞被认为在IRI后肾损伤中通过分泌细胞因子激活巨噬细胞和中性粒细胞，促进炎症的发生，加重肾损伤。另有报道，NK细胞可通过介导肾小管上皮细胞凋亡加重肾损伤。关于NK细胞在AKI向CKD转变过程中的作用的报道较少，具体机制有待进一步研究。

2.1.6 肾小管上皮细胞 AKI发生时，部分肾小管上皮细胞发生上皮-间充质转化(EMT)，分泌促炎和促纤维化因子，启动炎症和纤维化反应[13]。已有研究表明，肾损伤激活的锌脂蛋白转录因子(Snai1)和Twist1(一种关键的EMT诱导转录因子)可诱导EMT。单侧输尿管梗阻的AKI模型中[14]，与对照组相比，近端小管上皮细胞特异性Snai1基因敲除动物的炎症反应明显减弱。上皮细胞广泛受损、炎性细胞浸润、成纤维细胞和表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞增生，致使受损细胞外基质重塑不良、修复失调，造成持续的慢性炎症和纤维化，促进AKI 进展为CKD。

2.1.7 内皮细胞 肾脏IRI后，内皮细胞转变成纤维表型迁移至肾间质，通过破坏微血管完整性使内皮细胞功能受损。损伤的内皮细胞释放大量MCP，MCP激活并诱导单核巨噬细胞浸润于血管损伤部位，通过释放多种炎性介质引发炎症联级反应，使内皮功能紊乱。由于内皮细胞的再生能力有限，内皮细胞损伤和丢失的严重程度可能决定肾脏损伤是否可逆。

2.2 AKI后与CKD转变相关的炎症因子

2.2.1 IL-6 IL-6在免疫炎症中起重要作用。Kielar等[15]研究发现，肾缺血损伤后肾脏IL-6合成增加主要来源于巨噬细胞。IL-6通过激活STAT3促进MCP-1基因表达，调节IL-1β和TNF-α，从而增强机体炎症反应。

2.2.2 转化生长因子-β(TGF-β) TGF-β正常表达时能抑制炎症和细胞增生、调节细胞生长分化和免疫，而过度表达则引起炎症和纤维化。AKI时巨噬细胞产生大量TGF-β，其持续高表达TGF-β/ Smad3通路异常激活，诱导肾小管上皮细胞凋亡和细胞外基质沉积，引起肾脏纤维化和炎症。

2.2.3 TNF TNF是一种重要的炎症因子。AKI发生时，巨噬细胞及树突状细胞均可产生TNF。研究显示，肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)是TNF超家族的新成员之一，是一种新型的调节肾小管上皮细胞CXC趋化因子配体16(CXCL16)表达的调控因子[16]。AKI后肾脏中成纤维细胞生长因子诱导-14(Fn14)表达增加，TWEAK通过与其受体Fn14结合激活TWEAK/Fn14信号通路，调控肾小管上皮细胞CXCL16表达增加，CXCL16通过激活核因子κB(NF-κB)通路趋化T细胞及NK细胞向炎症和损伤部位募集，促进炎症反应加重肾损伤。

3 炎症在AKI向CKD转变中的作用机制

3.1 细胞死亡 AKI(包括缺血性损伤和肾毒性损伤)后，与细胞死亡相关的Nlrp3(Nlrp3)炎性小体表达增加。Nlrp3炎性小体使半胱天冬酶-1前体(pro-caspase-1)激活为活化的caspase-1，并介导IL-1β和IL-18的成熟及释放，由此启动Nlrp3-caspase-1介导的细胞死亡过程[17]。然而，细胞死亡亦可通过识别损伤相关分子模式(DAMPs)启动信号级联反应并促进大量炎症因子释放，产生强烈的炎症反应，形成细胞死亡—炎症的恶性循环[18]。此外，DAMPs可激活组织中的Toll样受体(TLRs)，其中仅表达于单核巨噬细胞的TLR4可激活下游髓样分化因子88(MyD88)依赖的TLR4/MyD88信号通路，刺激炎症因子的合成及释放，诱导炎症反应，阻碍肾组织的正常修复过程，最终导致肾脏纤维化。

3.2 细胞周期阻滞 细胞周期阻滞在G2/M期是AKI后CKD发生的重要机制。当发生反复和严重的损伤时，肾小管上皮细胞出现异常修复，细胞周期阻滞于G2/M期，产生促炎和促纤维化因子，通过旁分泌途径作用周围周细胞和成纤维细胞。Yang等[19]认为，AKI发生时，诸多近端肾小管细胞进入细胞周期，并被阻滞于G2/M期，并通过激活c-Jun基末端激酶(JNK)信号瀑布，诱导局部和全身炎症反应，释放促炎细胞因子、破坏组织结构，进一步促进G2/M期阻滞，促进增殖和纤维化相关因子释放，启动慢性炎症过程，导致肾脏纤维化和持续性肾功能障碍。

3.3 微血管损伤 研究显示，小动脉和毛细血管是AKI血管损伤的主要靶点[20]。AKI后持续的炎症反应，通过释放炎性介质使得内皮细胞表面黏附分子高表达。高表达内皮细胞白细胞黏附分子1(ELAM-1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)可促进中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞黏着，导致血管内皮功能受损，加重肾损伤。微血管稀疏是AKI的一种重要病理特征，可导致组织缺氧。Friederich-Persson等[21]对肾缺氧诱导的AKI模型研究表明，仅肾脏缺氧就足以增加尿蛋白排泄、波形蛋白表达和炎症细胞浸润。低氧诱导因子(HIF)是细胞对低氧反应的主要调控因子[22]。Kapitsinou等[23]在小鼠AKI模型中发现，内皮细胞HIF2的缺乏增加了损伤相关的炎症和纤维化。这可能是一个新的治疗靶点。

3.4 免疫衰老 老年患者是AKI和CKD的高危人群。越来越多的流行病学研究显示，老龄化的存在可严重增加AKI向CKD进展的风险，慢性炎症亦越来越成为这一转变过程的重要因素。随着年龄的增长，人体细胞发生衰老，成为引发炎症的另一个原因。

最近的一项研究发现，Nlrp3炎性小体是与年龄相关的炎性小体[9]。随着年龄的增长，衰老细胞会持续触发Nlrp3炎症小体释放。在大鼠腹腔感染性脓毒症AKI模型中，NIrp3炎性小体通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路使其下游炎症因子IL-1β和IL-18释放增加而加重机体的炎症反应，从而加重脓毒性AKI。此外，AKI后，在老年小鼠肾脏中形成多个三级淋巴组织(TLTs)，TLT是一种诱导型的异位淋巴组织，在各种病理性的慢性炎症条件下形成，如自身免疫、慢性排斥和感染[24]。TLT启动炎症部位免疫反应，产生大量IFN和TNF等促炎细胞因子，导致肾实质损伤。

α-klotho是公认的抗衰老因子[25]，在远曲肾小管上皮细胞中高表达[26]。AKI后Klotho 蛋白表达明显减少导致抗炎作用减弱，进一步加重肾损伤。

4 针对炎症的靶向干预

尽管人们对AKI-CKD的转变机制进行了广泛研究，但抑制AKI进展到CKD的治疗效果并未显著提高。有报道称，AKI后肾脏修复开始时，巨噬细胞炎症表型转变为抗炎表型的介质可能是潜在的治疗靶点[27]。α-klotho表达减少可加速细胞和组织的衰老过程，抑制其表达的下降从而增强其抗炎作用可能在AKI后的修复阶段起重要作用。因此，α-klotho的高表达可能是阻断AKI-CKD的潜在治疗方法，但需进一步证实。内源性HIF在AKI过程中发挥细胞特异性保护作用。Zhang等[28]证明，在NKT细胞中，HIF2限制NKT细胞的细胞毒性并抑制炎症，说明内源性HIF可在AKI-CKD过程中发挥细胞特异性保护作用。因此激活HIF带来的抗炎作用，将是一个潜在的治疗靶点。目前仍没有抑制AKI-CKD这一转变过程的可靠措施。因此，开发新的靶向干预治疗措施仍是重要的研究目标。

综上所述，AKI后即使肾脏功能完全恢复，亦可能进展为CKD。AKI后细胞死亡、细胞周期阻滞、微血管损伤及免疫衰老导致的慢性炎症均在AKI向CKD的转变过程中发挥重要作用，但炎症的具体作用机制复杂，有待进一步深入研究。尽管在发病机制这一领域进行了广泛研究，靶向干预AKI-CKD的治疗措施并未显著改善AKI预后，开发新的治疗措施仍是值得深入研究的课题。