德谷胰岛素在糖尿病治疗中的应用进展

李玉玲，唐欢，唐云辉，石瑶，赵甫，陈敏川

北医学院附属医院，四川南充 637000

随着人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病已成为一种流行病。国际糖尿病联盟统计显示，2017年全球糖尿病患者约4.51亿，其中约49.7%的患者没有得到诊断，约500万人死于糖尿病，预计到2045年全球糖尿病患者将增加到6.93亿[1]。目前，糖尿病患者的血糖控制现状令人堪忧，我国糖尿病患者血糖控制达标率仅为26.8%[2]。目前，治疗糖尿病的方法和药物虽繁多，但随着病情进展，胰岛素治疗成为必须。而接受基础胰岛素治疗空腹血糖得以控制的情况下，仍有42.7%左右2型糖尿病患者的糖化血红蛋白未达标[3]。当前使用较多的甘精胰岛素、地特胰岛素等基础胰岛素作用时间不足24 h，即使在同一时间、同一剂量注射下也会出现药效学及药动学的不同与波动，注射后出现的峰值可能增加低血糖风险[4]。而新近研发的基础胰岛素类似物德谷胰岛素，通过去除人胰岛素B30位苏氨酸，由一个谷氨酸将一个16碳脂肪二酸链接在B链29位赖氨酸侧链上，皮下注射后形成独特的多六聚体结构缓慢弥散入血发挥作用；其长达25 h的半衰期及超过40 h的作用时间使药代动力学曲线更平稳，肝肾功能受损患者的药代动力学特点与正常人相似。1型糖尿病、2型糖尿病及合并心血管疾病的糖尿病患者在控制血糖、低血糖风险及注射时间的灵活性方面具有优势，在合并肾脏损伤患者中的降糖效果及低血糖风险结论虽然尚不一致，但在糖尿病合并妊娠时的应用及糖尿病患者心血管安全性方面不劣于甘精胰岛素。现就德谷胰岛素在糖尿病治疗中的应用进展情况综述如下。

1 德谷胰岛素的特点

1.1 分子结构及作用机制 德谷胰岛素与人胰岛素氨基酸序列非常相似，只去掉了人胰岛素B30位苏氨酸，通过一个L-r-谷氨酸连接子在B29位赖氨酸连接一个16碳脂肪二酸侧链。制剂中的德谷胰岛素在锌、苯酚及间甲苯酚的作用下可形成稳定的双六聚体形式，皮下注射后在苯酚的快速弥散和脂肪二酸侧链的自我聚集作用下形成可溶的多六聚体长链，并在注射部位形成胰岛素储库，减慢其吸收；随后多六聚体长链末端在锌离子的缓慢弥散作用下逐渐解离出德谷胰岛素单体进入血液循环，入血后B29位的赖氨酸与血浆白蛋白发生可逆性结合，而结合白蛋白的德谷胰岛素不仅不能以游离的胰岛素分子通过毛细血管壁，还能减少皮下吸收的变异，进一步发挥了延迟作用；最后，结合白蛋白的德谷胰岛素到达靶器官后，因与胰岛素受体的亲和力高于与白蛋白的亲和力，进而与白蛋白解离并激活胰岛素受体，从而发挥作用[5]。

1.2 药代动力学 德谷胰岛素具有更平稳的药代动力学曲线，其半衰期约25 h，大概是甘精胰岛素的2倍，作用时间超过40 h。血药浓度较甘精胰岛素分布更均匀、更稳定，在给药后第1个和第2个12 h期间血药浓度分布相似，而甘精胰岛素在给药后的第1个12 h血药浓度较高，分布变异性更大[6]。德谷胰岛素在儿童、青少年及老年人中的药代动力学曲线形状与成人相似，在给药后第1个和第2个12 h期间血药浓度也是均匀分布的[7,8]。每天注射1次德谷胰岛素，可以在2～3 d达到稳态血药浓度[6]。此外，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素在多次给药达到稳态后其个体内药效学变异性更小，降糖疗效的日间变异性更小，为甘精胰岛素的1/4，发生低血糖风险更低[9]。Kiss等[10]在肾功能正常、轻度损害、中度损害、重度损害及终末期肾病(ESRD)接受血液透析的30例受试者中评估德谷胰岛素的药代动力学特性，发现血液透析者药代动力学特点与正常受试者无显著差异，提示肾功能受损者使用德谷胰岛素时，剂量不需特别调整。Kupcová等[11]在肝功能正常、轻度损伤、中度损伤和重度损伤的24例受试者中评估了德谷胰岛素的药代动力学特性，发现肝功能损伤的受试者德谷胰岛素的药代动力学特性与正常人无显著差异，各组受试者中均未发现意外的安全问题，但糖尿病合并肝功能损伤者德谷胰岛素的用量应注意个体化。若德谷胰岛素的给药间隔时间在8～40 h，其有效性和安全性不受影响，糖尿病患者可以根据个人的需要调整注射时间，从而提高患者的依从性及满意度[12]。Zinman等[13]比较了每周3次德谷胰岛素与每天1次甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效及安全性，显示每周3次德谷胰岛素糖化血红蛋白改善水平与每天1次甘精胰岛素相似，但低血糖及夜间低血糖的发生率高于甘精胰岛素，提示每周3次德谷胰岛素方案不应被推荐为标准方案，可考虑特殊情况下作为替代方案。

2 德谷胰岛素在糖尿病治疗中的应用

2.1 德谷胰岛素在1型糖尿病治疗中的应用 BEGIN BBT1研究[14]将符合纳入标准的456例1型糖尿病患者以2∶1的比例随机分为德谷胰岛素和地特胰岛素两组，观察26周后，发现两组空腹血糖分别下降2.60 mmol/L和0.62 mmol/L，糖化血红蛋白分别降低0.73%和0.65%，两组总体确认低血糖发生率相似(45.83次/Pye和45.69次/Pye)，严重低血糖发生率相似(0.31/Pye和0.39次/Pye),而德谷胰岛素组的夜间确证低血糖发生率低于地特胰岛素组(4.14次/Pye和5.93次/Pye)，两组体质量都有所增加(1.5 kg和0.4 kg，P<0.05)，不良事件及严重不良事件发生率相似。SWIT CH1研究[15]比较了德谷胰岛素和甘精胰岛素在有低血糖高危因素的1型糖尿病患者中的疗效及安全性，结果表明德谷胰岛素和甘精胰岛素血糖改善水平相似，但德谷胰岛素的总体症状性低血糖、严重低血糖、夜间症状性低血糖发生风险均较甘精胰岛素降低，同时两组体质量变化、不良事件发生率相似，最常见的不良事件(发生率≥5%)为鼻咽炎(15.0%和13.3%)、上呼吸道感染(6.4%和8.5%)和低血糖(3.7%和7.2%)。EU-TREAT研究[16]观察了1型糖尿病患者从其他基础胰岛素转为德谷胰岛素的疗效及安全性，发现转为德谷胰岛素治疗6个月后，糖化血红蛋白下降0.20%，总体低血糖风险、夜间低血糖风险及严重低血糖风险分别下降21%、46%、85%，每日胰岛素剂量减少11%，并且在12个月时的临床结局与6个月时一致。Zhang等[17]荟萃分析共纳入4项临床研究，比较了德谷胰岛素与甘精胰岛素在1型糖尿病患者中的疗效及安全性，结果显示德谷胰岛素改善糖化血红蛋白水平略逊于甘精胰岛素，但与临床无关，空腹血糖改善水平优于甘精胰岛素，胰岛素总剂量显著降低于甘精胰岛素，在维持期确证低血糖及夜间低血糖发生率均明显低于甘精胰岛素，同时两组体质量变化、不良反应及严重不良反应发生率无显著差异。

2.2 德谷胰岛素在2型糖尿病治疗中的应用 Liu等[18]的荟萃分析共纳入15项临床试验，分析了德谷胰岛素与甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效及安全性，发现德谷胰岛素空腹血糖改善水平明显优于甘精胰岛素，低血糖及夜间低血糖发生风险低于甘精胰岛素，二者的体质量增加程度、不良事件及严重不良事件发生率相似。Philis-Tsimikas等[19]将符合纳入标准的1 609例2型糖尿病患者随机分为德谷胰岛素和甘精胰岛素两组，观察时间长达88周(包括36周的维持期)以评估两种胰岛素在2型糖尿病患者中的低血糖风险，发现两组总体症状性低血糖没有统计学差异，但在维持期德谷胰岛素组严重低血糖及夜间低血糖发生率显著低于甘精胰岛素组。母义明等[20]共纳入了560例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，以2∶1比例随机分为德谷胰岛素与甘精胰岛素两组，26周后，发现两组糖化血红蛋白分别下降1.3%和1.2%，糖化血红蛋白达标率分别为56.3%和49.7%，空腹血糖分别降低3.18 mmol/L和3.09 mmol/L，德谷组总体确证低血糖发生率、夜间确证低血糖发生率低于甘精组。Ponzani等[21]评估了德谷胰岛素对2型糖尿病患者的疗效和安全性，发现2型糖尿病患者无论开始使用德谷胰岛素还是从其他基础胰岛素转为德谷胰岛素，糖化血红蛋白及空腹血糖均有改善，总体低血糖及夜间低血糖发生率均有降低，同时体质量增加不明显。

2.3 德谷胰岛素在合并妊娠的糖尿病治疗中的应用 Keller等[22]观察了76名1型糖尿病孕妇使用德谷胰岛素和甘精胰岛素的疗效、安全性及妊娠结局，发现德谷胰岛素大多数每天注射1次，甘精胰岛素在妊娠晚期多数需每天注射2次或更多，德谷胰岛素组产后住院时间较甘精胰岛素组少一天，妊娠晚期两组糖化血红蛋白相似(6.3%和6.1%)，妊娠期间严重低血糖发生率相似(14%和12%)，两组产科或新生儿结局没有显著差异，妊娠期间未观察到使用德谷胰岛素的安全性问题。Bonora等[23]报告了3例1型糖尿病患者在妊娠早期或整个妊娠期间使用德谷胰岛素治疗后妊娠和胎儿结局的情况，并对Milluzzo等报告的2例1型糖尿病患者及Formoso等报告的1例2型糖尿病患者在妊娠期间使用德谷胰岛素治疗后妊娠和胎儿结局进行分析，发现这6例婴儿均未出现先天性新生儿畸形，其中3例婴儿因呼吸窘迫、胆红素升高或低血糖需要在新生儿重症监护病房住院治疗，但不认为这3例新生儿的情况与德谷胰岛素一定相关。目前，尚无妊娠期糖尿病使用德谷胰岛素的相关研究。因此在妊娠期使用德谷胰岛素的安全性及有效性需进一步研究。

2.4 德谷胰岛素在合并心肾疾病的糖尿病治疗中的应用 DEVOTE研究比较了德谷胰岛素与甘精胰岛素在具有心血管高风险的2型糖尿病患者中的疗效及安全性，共纳入7 637例(其中6 509例既往有心血管疾病或慢性肾脏疾病)，按1∶1随机分为德谷胰岛素和甘精胰岛素两组，24个月后发现德谷组空腹血糖低于甘精组，两组糖化血红蛋白改善水平相似，严重低血糖发生率分别为4.9%和6.6%，夜间严重低血糖发生率分别为1%和1.9%，两组主要心血管不良事件(MACE)首次发生率相似(8.5%和9.3%)，不良反应和严重不良反应发生率以及总胰岛素剂量相似[24]。研究[25]还发现，有心血管高危因素的患者，两组的心衰住院风险没有差异。目前没有证据表明德谷胰岛素和甘精胰岛素在MACE、全因死亡和严重不良事件风险有异质性[26]。文献[27]报道，每日空腹血糖变异性增加一倍，严重低血糖、MACE和全因死亡风险分别增加2.7、1.2和1.4倍。严重低血糖与全因死亡风险、心力衰竭有关，经历一次严重低血糖后，心衰住院风险较前增加一倍以上[26,28]。糖尿病肾病是终末期肾病最常见的病因之一[29]。外源性胰岛素主要通过肾脏代谢来清除，肾功能受损可能会导致胰岛素清除减少，从而延长暴露时间，低血糖风险可能会增加[30]。既往有肾脏损伤的糖尿病患者严重低血糖风险较高，既往有心血管疾病或慢性肾脏疾病的患者MACE、心血管及全因死亡风险较高，且随着肾小球滤过率的降低，具有心血管高风险患者的MACE、心血管和全因死亡风险增加， 严重低血糖风险也有增加的趋势[31]。Haluzík等[32]比较了德谷胰岛素和甘精胰岛素在肾功能受损的2型糖尿病患者中的疗效及安全性，将符合纳入标准的929例患者以1∶1随机分为德谷胰岛素和甘精胰岛素两组，并按eGRF水平分为肾功能正常[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]、轻度损伤[60 mL/(min·1.73 m2)≤eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)]、中度或重度损伤[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]3个亚组，24周后显示两者在肾功能正常及轻度损伤亚组中糖化血红蛋白及空腹血糖水平无显著差异，在中重度肾损伤亚组中甘精胰岛素优于德谷胰岛素；观察低血糖风险发现，两者在不同程度肾功能损伤亚组中低血糖及夜间低血糖风险没有差异，肾功能正常组甘精胰岛素低血糖及夜间低血糖风险低于德谷胰岛素；德谷胰岛素及甘精胰岛素两组低血糖风险均随着eGFR的下降而增加。

综上所述，德谷胰岛素经去除人胰岛素B30位苏氨酸，并在B29位赖氨酸通过一个谷氨酸连接一个16碳脂肪二酸侧链增加了疏水性，使其经皮下注射后形成稳定的多六聚体结构，然后缓慢释放入血发挥作用。与既往基础胰岛素相比，德谷胰岛素半衰期及作用时间更长，在给药后24 h各时段血药浓度分布均匀，药代动力学曲线更平稳，肝肾功能受损患者的药代动力学特点与正常人相似。在1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病合并心血管疾病的患者中，德谷胰岛素与其他基础胰岛素相比能有效降糖、低血糖(包括夜间低血糖)风险更低、体质量增加无明显差异；在合并肾脏损伤患者中的疗效及安全性尚不一致，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的糖尿病患者德谷胰岛素的疗效不及甘精胰岛素；在糖尿病合并妊娠患者中的降糖效果和安全性以及糖尿病患者的心血管风险与甘精胰岛素无显著差异；灵活的注射时间提高了患者的依从性及满意度。这为基础胰岛素的使用提供一个更好的选择。但在妊娠期糖尿病、肝肾功能受损患者中的疗效和安全性以及致畸致癌性等方面需更多的数据进一步了解。