胃息肉发病相关因素研究进展

柏鸽，周喜汉，于莹莹，周昌衡，彭月，黎明吉

1右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000；2右江民族医学院附属医院

胃息肉(GP)是指起源于胃上皮层的病变[1]，可发生于胃底、胃体、胃窦、贲门、幽门等部位，其中以胃窦部较为常见，该病发病率较高，临床表现多无明显特异性。随着内镜技术的不断发展及应用，GP的诊断并不困难。胃镜检查联合组织病理学检查是诊断GP的“金标准”。目前，GP的分型暂无统一的标准，根据组织病理学特点可将GP分为增生性息肉(HPs)、腺瘤性息肉(APs)、胃底腺息肉(FGP)、炎性息肉(IP)及错构瘤性息肉[2,3]。GP的发病率为1.2%～5%[4]，老年人是胃息肉的高发人群[5]，但近年来胃息肉的发病年龄逐渐趋于年轻化。GP被认为是继慢性萎缩性胃炎病史后的第二个已知胃癌的病因[6]，严重威胁人们的身心健康。研究[7]发现，遗传因素、生活习惯因素和伴随疾病与GP的发生有一定的相关性。除此之外，感染幽门螺旋杆菌(Hp)、长时间服用质子泵抑制剂(PPI)、胃蛋白酶原、血清胃泌素17水平、性别及年龄等也可能与胃息肉的形成有关，现将相关研究进展情况综述如下。

1 遗传因素

GP的发生与基因遗传因素有一定关联，遗传信息从一代细胞传递到下一代和从一个个体传递到后代中储存并传递。目前，影响GP的基因尚不明确。文献[8]报道，正常胃黏膜、炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉、胃腺癌组织肿瘤抑制基因(PTEN)编码产物蛋白阳性率分别为100%、98.3%、91.6%、78.3%、63.3%，腺瘤性息肉PTEN编码产物蛋白的阳性表达率是胃腺癌表达率的1.24倍。PTEN基因编码产物表达机制可能与细胞的生长、侵袭能力抑制及细胞凋亡等因素有关，但具体机制尚不明确。随着肿瘤恶化程度加重，PTEN蛋白阳性率呈进行性下降，因此可以通过PTEN编码产物定期回访追踪GP的恶变程度。李士坤等[9]，通过研究分析不同病理类型GP组织，发现存在COX-2蛋白表达，且不同病理类型阳性表达率不同，腺瘤性息肉为63.6%、增生性息肉为29.8%、炎性息肉为38.5%，由上可知腺瘤性息肉阳性表达率最高，可能与腺瘤性息肉的恶性倾向有关。通过研究发现，GP发生可能与多种基因有关。有学者发现，APC基因的1B启动子中的点突变是GP病的常见原因，进一步检测APC基因的启动子1B中的一个突变且发现有大量胃腺瘤性息肉，即使在年轻时患者GP癌变的风险也很高[10]。研究[11]发现，胃底腺息肉与增生性息肉中Foxa2表达明显高于在正常黏膜中，其在腺瘤性息肉和胃癌组织中表达水平呈现逐渐增加的趋势。Foxa2的表达与GP的恶变潜能有关，可与GP的恶变程度呈正相关。相关研究[12]发现，GP的恶变与抑癌基因Ki67和p16等也有关联。决定GP的基因在目前的研究中尚未明确，还需要更多的临床研究进一步证实。

2 HP感染

大量研究表明，GP的发生与幽门螺杆菌(Hp)感染具有一定的相关性。Hp是一种微需氧菌，对生长条件营养要求较高。Hp可以产生大量的尿素酶，对酸性环境有较强的耐受性。国际癌症研究机构已经将HP认定为Ⅰ类致癌物。研究表明，HP感染与胃癌的关系十分密切，它可以通过细菌因素、宿主因素及环境因素之间复杂的作用机制对胃黏膜产生致癌影响。幽门螺杆菌可以激活多种信号通路，也可以与炎性细胞因子一起诱导环氧化酶-2(COX-2)的表达。HP也可以诱导间充质细胞中的COX-2表达，其可能在人增生性息肉肿瘤发生中产生重要影响[13]。在炎症调节的同时影响几种与肿瘤相关的信使RNA或蛋白质产生miRNA的表达，通过慢性炎症引起病变进而影响参与细胞功能的多种途径，从而加速胃癌的发生发展[14]。

Hp感染可以间接性影响GP的发生，当幽门螺杆菌感染后会产生多种促炎细胞因子，同时调节正常T细胞的活化、表达及分泌。人体在合并Hp感染后会形成慢性胃炎，进而逐渐过渡到GP[15]。在多种途径共同作用下，HP可以导致胃上皮细胞出现炎症反应，使胃黏膜损伤程度达到致病水平。在胃内不同部位，HP感染率不同，胃窦息肉HP感染率为46.2%，其显著高于慢性胃炎(26.4%)，我们可以认为胃窦息肉与HP感染之间的关系可能更为密切[16]，以上可能可以证明胃窦部息肉是最常见GP的原因。不同病理类型GP在根除HP中治愈率不同，其中增生性息肉相关的幽门螺杆菌感染的治愈率超过40%时可以完全消退[17]，但具体机制尚未阐明。

3 PPI

PPI是有效的胃酸分泌阻滞剂，广泛用于治疗胃酸相关分泌性疾病，既往认为PPI有效又安全，但长期使用出现不良反应的案例越来越多。胡晓华等[18]发现，PPI在临床中长期应用增加了GP发生的风险。有研究将PPI引入全国市场之前和之后观察到的病例分析表明，引入PPI前最常见的是增生性息肉，随着时间的推进(≥12个月)增生性息肉患病率逐渐下降，而胃底腺息肉的患病率持续增加[19]。同时，胃底腺息肉的发病率随着PPI给药剂量及持续时间的增加而增加，但机理尚未明确。Camilo等[20]将PPI使用者和非使用者(对照组)的内镜检查进行研究，在长时间使用PPI组中检查出黏膜下的病变且证实为胃底腺息肉，可以推测长时间使用PPI可能会引起胃底腺息肉的产生。PPI的长时间使用会使患者胃泌素水平上升、胃酸分泌增多，胃黏膜炎症反应会增加息肉产生的几率。部分患者在停止使用一段时间PPI后，GP可自行消退。此后应对PPI制剂的规范化使用及长时间使用PPI制剂所产生的不良反应提高关注。

4 PG

PG是胃分泌的一种消化酶前体，能够间接反映胃黏膜的形态和功能情况，其灵敏度和特异度相对较高。根据生化性质及免疫原性等可以将PG分成PGⅠ和PGⅡ两个亚群，其中PGI主要通过胃底黏膜的主细胞分泌，用于评估胃黏膜不同部位的功能；PGII由幽门腺和十二指肠近端黏膜分泌[21]，合成后的PG大部分可以进入胃腔，在酸性胃液作用下活化成胃蛋白酶，只有约1%的PG可进入血液循环，胃液和血液中PG水平与活组织病理变化结果大致相同，血清PG的水平可以反映其分泌水平的不同情况[22]。血清PG与胃黏膜的分泌功能关系密切，它可以通过PG的变化反应胃黏膜不同部位的分泌功能。PGⅠ水平明显下降时则代表胃黏膜分泌能力出现相应的下降。当胃黏膜萎缩时PGⅠ水平会随之降低，而PGⅡ却变化不大，从而可得出PGⅠ与PGⅡ的比值(PGR)下降，所以PGⅠ水平降低或低PGR是评判胃黏膜萎缩的可靠依据[23]。GP伴有癌变时，血清PGⅠ及PGⅠ/PGⅡ会出现明显的降低，其降低水平与胃黏膜萎缩的严重程度密切相关。研究[24]结果证实，血清PG与GP存在有明确的相关性。与国外学者Haruma等[25]报道一致。PG对检测GP及GP癌变具有重要的临床意义。

5 血清G-17水平

G-17是由胃窦部G细胞产生，能够分泌特异性蛋白质。G-17对于消化功能的调节及稳定消化功能发挥重要的作用，一方面可以促进胃酸的分泌同时对胃酸起到负反馈的作用，另一方面可以促进胃黏膜细胞的生长，起到改善胃黏膜的营养及供血且帮助黏膜生长。研究[26]显示，GP组血清G-17水平明显高于健康人组，其发生的可能原因是胃黏膜在长时间慢性炎症的不断刺激下胃黏膜出现过度增生，最后致使GP的形成。同时，胃泌素通过与组胺释放的肠嗜铬样细胞(ECL)上的CCK-B受体结合而刺激酸的产生。G-17的短期增加通过结合分泌的ECL的CCK-B受体，ECL靶细胞释放组胺使胃酸大量分泌。胃泌素同样也能诱导ECL细胞增生并调节许多参与细胞外基质重塑的分子的表达，引起相应的胃酸分泌作用[27，28]，加重胃黏膜的炎症反应，导致GP发生。G-17与GP有不可分割的关系，其也可能参与MAPK信号传导通路途径促进肿瘤的生长[29]。GP的发生可因G-17的变化而增加相应的癌变几率，所以在临床中密切观察G-17的变化能够了解GP发生及癌变的变化趋势。

6 生活习惯因素

新鲜的水果富含大量的微量元素，可防止DNA的氧化、抑制致癌物质的形成。在许多油炸和焙烤食物中检验出丙烯酰胺(Acr)及反式脂肪酸等，长期食用可影响机体的正常代谢。有研究[30]显示，丙烯酰胺的生殖毒素可出现致癌性。不良的饮食习惯(包括不规律的饮食、迅速进食、进食热食、吃剩菜和减少水果摄入量)可能是增加GP形成风险的重要因素。健康的生活方式应该对预防GP的发展有积极的影响[31]。通过适当运动，将身体质量指数控制在正常范围，可能会减少GP的发生。在日常生活中，通过戒烟戒酒、积极的根除Hp及合理的使用PPI，可以减少GP的患病率。临床上对存在危险因素的人群建议定期行胃镜检查，提高GP的检出率同时积极治疗，可降低GP进一步恶变的风险。

7 性别及年龄

GP发病的总体分析表明[32]，不同性别GP的检出率不同，男性和女性GP的检出率分别为3.15%和5.93%，女性占主导部分，所以对女性GP患者的检查及病因需予以重视。大多数学者研究认为，不同GP样变显示出有明显的年龄相关性。有学者将7万余例GP患者与7万余例无GP病例进行对照比较发现，年龄是GP发生的危险因素[33]。GP的发生存在性别与年龄的相关性，在易感年龄及性别上需要引起高度重视。

8 其他

GP常伴随其它疾病，如慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃溃疡、胆汁反流等，各种致病因子均可使胃黏膜损伤引起相应的疾病，使内环境发生改变。增生性息肉与幽门螺杆菌胃炎和萎缩性自身免疫性胃炎等疾病相关，这些疾病使上皮易于出现慢性炎症和上皮修复[34]。胆汁反流入胃可导致胃黏膜的炎性反应，大量胆汁可破坏胃内的酸性环境，从而形成GP。还有研究[35]发现，在月经前后的妇女中发现了多个GP的病例，性激素的变化可能与GP的发生、发展有关。

综上所述，GP的发生发展与多种因素相关联，遗传因素中不同基因有不同的基因表达形式，但具体基因影响GP的发生尚未明确，而感染HP可能对GP的形成有一定的加速作用；PPI可能只有在长期不合理使用情况下可促进GP的形成；PG及血清G-17水平的变化可较好的反应出胃黏膜病变及恶变情况；不良的生活习惯无疑是对GP的形成有一定的促进作用；针对高风险年龄段人群、女性及同时伴随其他疾病的患者需定期筛查及复查，可降低GP的发生率及恶变率。综上所述，遗传因素、感染HP、长时间服用PPI、PG、血清G-17水平、生活习惯因素、性别、年龄、伴随疾病与GP的发生有一定的相关性，因此养成良好的生活习惯、根除HP感染以及合理使用PPI等有助于减少GP的形成。目前，国内外对胃息肉的研究相对较少，GP发生的危险因素尚未完全明确，今后需通过大量的临床研究数据进一步明确GP发生的危险因素，对GP的发生及恶变有重要的临床意义。因此，应加强对GP发生的危险因素的重视及关注，提高对高风险患者的强化意识，建议行胃镜检查，做到早期发现、早期积极治疗对降低GP的发病率及恶变率有重要的临床意义，同时可以为指导临床工作提供进一步的理论依据。