恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症的危险因素、风险评估及防治方法研究进展

李霞，王茂筠，梁宗安

四川大学华西医院，成都 610041

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是恶性肿瘤的常见并发症，是癌症患者死亡的第二大原因。流行病学研究分析发现，20%～30%首次发生VTE的病例与肿瘤相关，而肿瘤症患者VTE的发生率比非肿瘤患者高6倍[1]。VTE可使手术复杂化，亦可能会中断或延迟癌症治疗，影响患者预后，而且恶性肿瘤患者VTE复发率和抗凝期间出血的风险均高，最佳治疗对临床医生来说是一个重大挑战。恶性肿瘤并发VTE的危险因素包括患者、肿瘤、肿瘤治疗相关的因素，风险评估工具包括Khorana评分(KS)、Caprini风险评估量表等，预防措施包括机械预防及药物预防，而在治疗方面，恶性肿瘤并发VTE患者在无抗凝禁忌证的情况下应立即进行抗凝治疗，如果存在抗凝禁忌，或者采用适当的抗凝治疗仍有复发的肺栓塞患者，可考虑使用下腔静脉滤器；在急性高危肺栓塞或深VTE致肢体受损的患者中可选择溶栓治疗。目前，指南列出了恶性肿瘤患者血栓预防及治疗的建议，但这些指南和临床实践之间仍然存在较大差距。现就恶性肿瘤并发VTE的危险因素、风险评估方法、预防措施、治疗方法研究进展情况综述如下。

1 恶性肿瘤并发VTE的危险因素

恶性肿瘤患者VTE的临床危险因素可分为患者相关、癌症相关、治疗相关的因素。患者相关的因素包括高龄、女性、非洲种族、肥胖、存在合并症(如感染、慢性肾病、肺病、动脉粥样硬化性疾病、既往VTE史及遗传性血栓形成倾向等)[2]。与肿瘤相关的危险因素包括肿瘤部位、组织类型、分期、诊断的初始阶段等。癌症的原发部位不同，VTE发生概率不同，患有胰腺、胃、脑、肾、子宫、肺、卵巢肿瘤的患者VTE发生率最高，血液系统中骨髓瘤、淋巴瘤、白血病患者更容易并发VTE[2,3]。不同组织学类型发生血栓风险不同，如在非小细胞肺癌中，腺癌患者比鳞状细胞癌患者发生VTE的风险更高[4]。肿瘤发生转移者血栓风险明显高于未发生转移者[3]。MEGA研究也显示，在肿瘤诊断后1年内是VTE的高发期，随后随时间推移，VTE形成的风险也会有所降低，可能与癌症化疗、放疗、外科手术等有关系[5]。治疗相关的因素包括住院、手术、全身化疗、血管生成抑制剂等。近年来新型抗肿瘤药物应用于临床，但同时发现它们与VTE发生有一定关系。血管生成抑制剂易引起血栓，沙利度胺、雷立度胺等药物与类固醇或化疗药物联合使用会加重血栓形成风险[6,7]。此外，酪氨酸激酶抑制剂亦增加患者发生VTE的风险[8]。在肿瘤支持性治疗中，如促红细胞生成素、输血、类固醇也与VTE风险增加有关[7]。另一方面，肿瘤患者安置中心静脉导管(包括经外周静脉穿刺中心静脉置管PICC)也是VTE风险增加的因素[9]。

2 恶性肿瘤并发VTE的风险评估方法

恶性肿瘤并发血栓的几率比普通患者高6倍，恶性肿瘤本身即为VTE发生的重要危险因素，因此指南建议对所有住院和门诊的恶性肿瘤患者均需要进行VTE风险评估，推荐评估工具包括Khorana评分(KS)、Caprini风险评估量表、Vienna评分、PROTECHT评分、Ottawa评分和COMPASS评分等，以前两种量表应用最为广泛。

2.1 KS KS是2008年Khorana教授开发的一个用于评估门诊癌症患者VTE风险的评估模型，现已广泛用于门诊癌症患者VTE的风险评估，评估为高危的患者需预防血栓治疗，该评分量表已在多个前瞻性及回顾性研究中进行了验证[10]。但指南并未明确推荐住院的癌症患者VTE 风险评估工具。国外一项研究显示，在住院患者中KS中高危患者比低危患者更有可能发生VTE(OR3.9，95%CI1.4～11.2)，提示Khorana评分可预测住院的癌症患者的 VTE 的发生[11]。另外一篇研究也是针对住院患者使用Khorana评分，结果显示Khorana评分≥2分的患者VTE发生率为5.1%，而Khorana评分0～1的患者为3.0%，认为Khorana评分可用于住院肿瘤患者，且2分为临界值是区分癌症患者VTE高风险的最佳选择[12]。美国临床肿瘤学会(ASCO)指南及《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》推荐Khorana评分≥2分则需预防血栓治疗。

2.2 Caprini风险评估量表 Caprini风险评估量表是一个综合性的血栓预测模型，目前广泛用于外科手术患者VTE风险的评估，国内指南也推荐用于肿瘤术后VTE的风险评估[13]。研究[14,15]显示，食管癌及肺癌术后发生VTE的患者Caprini评分高于无血栓者，VTE发生几率随着Caprini评分的提高而增加。但也有研究显示，Caprini模型在区分妇科肿瘤术后VTE风险的能力有局限性，因为97%属于最高风险类别，但对Caprini评分的高风险组进行分层后发现，与Caprini评分>5分相比，Caprini评分≥8分时发生VTE几率更高[16]。在癌症术后入住ICU患者也有同样的结果，使用Caprini模型评分后，99.5%的患者得分≥5分，在对高风险组进行分层后发现VTE风险随分值增高而增高，与Caprini评分5～6分组相比，Caprini评分>10分的组发生VTE事件的风险显著更高[17]。腹部癌症术后的患者，Caprini评分为5～9分的组中，VTE发生率为0.3%～0.5%，而在评分>10分的患者中，VTE的发生率为1.12%[18]。肺癌术后患者按Caprini评分分为低风险(0～4分)、中风险(5～8分)、高风险(≥9分)组，VTE发生率分别为0%、1.7%、10.3%[15]。因此，胸部恶性肿瘤围术期VTE预防中国专家共识推荐对胸部恶性肿瘤住院的患者使用改良Caprini风险评估模型进行危险因素分层，锁定高危人群[19]。一项针对非术后癌症患者的回顾性研究显示，Caprini评分和VTE发生有一定的相关性，但和Khornana模型结果区别不大[20]。在癌症住院患者中选择哪一种评估工具更优，有待进一步研究。

3 恶性肿瘤并发VTE的预防措施

VTE的预防措施包括机械预防和药物预防。机械预防包括分级加压弹力袜、间歇充气加压泵、足底静脉泵等。针对VTE高风险但出血风险低的癌症患者可选择的预防药物包括低分子肝素(LMWH)、普通肝素(UFH)、磺达肝癸钠、阿司匹林、直接口服抗凝剂(DOACs)等，预防抗凝的药物剂量与治疗剂量不同；住院恶性肿瘤患者、门诊化疗患者、围术期肿瘤患者、使用中心静脉置管患者、多发性骨髓瘤患者指南推荐抗凝方法及疗程不相同。

3.1 机械预防 包括分级加压弹力袜、间歇充气加压泵、足底静脉泵等。研究发现，医用弹力袜能降低肿瘤患者术后DVT，但PROTECTOR研究结果显示胃腺癌患者在胃切除术后，单独使用间歇性气压组的VTE风险高于间歇性气压联合LMWH治疗组[18]。机械预防与药物等其他抗凝治疗联合应用时效果更好。因此，指南并不推荐单独应用机械预防，除非患者而并发抗凝禁忌。

3.2 药物预防

3.2.1 住院恶性肿瘤 住院的恶性肿瘤患者，除了活动能力下降外，还有感染、其他内科急症、高龄等因素，VTE发生风险高，因此《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》及ASCO指南建议在没有出血或抗凝禁忌证的情况下，患有活动性肿瘤而没有其他危险因素的住院患者可以进行药物预防[1]。多个临床随机对照研究显示，在住院患者中使用药物预防可以显著降低VTE发生率[21]。但如果住院患者只行小手术、短期输注化疗或接受干细胞或骨髓移植不推荐使用常规药物预防治疗。

3.2.2 围术期恶性肿瘤 围术期恶性肿瘤患者是VTE发生的高危人群，包括在出院后一段时间内，VTE仍然具有较高的风险。ASCO和美国国家综合癌症网(NCCN)指南建议，所有接受重大外科手术的恶性肿瘤患者在排除抗凝禁忌证后均应进行预防性抗凝治疗，且抗凝时间应从术前开始，可以采用药物和机械预防的联合方案提高疗效，预防时间应持续至少7～10 d，对于接受腹部或盆腔手术的患者预防应持续4周[22]，药物首选UFH或LMWH。各个指南均不建议将下腔静脉滤器用于常规预防。

3.2.3 门诊化疗的癌症 不是所有的门诊癌症患者都需要药物预防抗凝治疗。ASCO指南及《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》推荐Khorana评分≥2分患者接受预防抗凝治疗，药物可选择低分子肝素。在排除药物间相互作用及出血高风险(如胃肠道肿瘤)，可以给予阿哌沙班、利伐沙班治疗。AVERT和CASSINI研究结果显示在门诊癌症患者中使用NOACs预防血栓是有效和安全的[23,24]。

3.2.4 留置中心静脉管的癌症 AVERT试验中接受随机分组的574例患者中，有223例(38.9%)有中心静脉导管，6个月内发生上肢近端DVT有7例(3.1%)[24]。一项前瞻性队列研究中对389例植入式血管通路装置的癌症患者随访12个月，5例(1.29%)患者出现症状性植入血管通路装置相关的DVT[25]。研究显示，中心静脉置管患者发生VTE几率较低，因此美国胸科医师学会(ACCP)不建议留置中心静脉导管的患者常规使用药物预防抗凝治疗。

3.2.5 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤的患者，接受沙利度胺或来那度胺联合化疗和(或)地塞米松治疗时，评估为低风险患者可选择阿司匹林或低分子量肝素预防，对高风险患者应给予LMWH预防[26]。

4 恶性肿瘤并发VTE的治疗

抗凝治疗是VTE治疗的基础，恶性肿瘤患者诊断为VTE后，无抗凝禁忌证的情况下应立即进行抗凝治疗；如果存在抗凝禁忌，或者采用适当的抗凝治疗仍有复发的肺栓塞患者，可考虑使用下腔静脉滤器，但下腔静脉滤器长期置入可能导致静脉血管阻塞、增加DVT复发率，建议首选可回收或临时滤器，待发生肺栓塞的风险解除后取出滤器。在癌症患者中溶栓数据很少，建议只在急性高危PE或DVT致肢体受损的患者中选择溶栓治疗。

4.1 抗凝治疗 《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》建议恶性肿瘤并发DVT者应接受3～6个月以上的抗凝治疗，而并发肺栓塞的患者应接受6～12个月以上的治疗，对于活动性肿瘤或并发持续性危险因素的患者可长期抗凝[1]。各指南推荐抗凝首选方案为LMWH、磺达肝癸钠、DOACs等，抗凝治疗同时注意评估患者出血风险。ASCO推荐LMWH作为肿瘤并发VTE患者初始和长期抗凝的首选疗法。2003年新英格兰杂志发表的CLOT研究结果显示，在肿瘤并发VTE患者中使用达肝素6个月组血栓复发率较达肝素桥接华法林组明显降低，出血风险的方面无明显差异[27]。超过6个月的抗凝可选用LMWH或华法林。研究显示，在癌症并发VTE患者中，LMWH抗凝治疗6个月后，与继续使用LMWH组相比，改用华法林组VTE复发或出血的风险相似[28]。文献[29]报道，亭扎肝素抗凝治疗12个月，发生出血几率小，提示长期使用LMWH的安全。磺达肝癸钠为Xa因子抑制剂，2018年Cochrane将LMWH与磺达肝癸钠进行了比较，发现两者在VTE或大出血风险方面没有显着差异[30]。DOACs包括利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班、达比加群等，NOACs较其他抗凝药物的优势在于口服给药简单易行，无需频繁检测INR。研究[31]显示，肿瘤相关性VTE患者中达肝素组6个月累积VTE复发率为11%(95%CI为7%～16%)，而利伐沙班组为4%(95%CI为2%～9%)，且两组患者大出血均较低，基于这项研究结果，《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》推荐利伐沙班为肿瘤相关VTE抗凝治疗的首选单药治疗方案之一。2018年新英格兰杂志报道在癌症相关性VTE中，依多沙班与达肝素相比，复发性静脉血栓栓塞发生率较低[32]。EINSTEIN-DVT的研究表示，活动性癌症患者利伐沙班组与LMWH+华法林组在VTE复发或出血并发症方面无显著性差异。AMPLIFY试验显示，阿哌沙班与依诺肝素联合华法林治疗急性症状性VTE复发率或大出血上无差异[33]。在胃肠道、泌尿道癌症中，使用利伐沙班或依多沙班大出血风险增高，因此2019国际血栓形成和癌症倡议、ASCO、NCCN等多个指南建议，在出血风险低且与目前全身疗法无药物相互作用的癌症患者，使用特定的依多沙班或利伐沙班。

4.2 溶栓治疗 目前，关于癌症患者的溶栓治疗数据很少。ATTRACT研究显示，在恶性肿瘤并发VTE患者中，单独抗凝组与药物机械溶栓组患者VTE复发率或病死率无统计学差异，而且药物机械溶栓组10天大出血的风险增加[34]。因此，指南推荐只在急性高危PE或DVT致肢体受损的患者中选择溶栓治疗。

4.3 其他治疗 下腔静脉(IVC)过滤器的作用目前仍存在不确定性和争议性。PREPIC2结果显示，住院严重急性肺栓塞患者中，与单独使用抗凝治疗相比，使用可回收的下腔静脉滤器加抗凝治疗并未降低3个月时症状性复发性肺栓塞的风险[35]。另外一项回顾性研究显示，在抗凝治疗前3个月内发生PE复发患者，IVC滤过器可能会降低死亡风险，对于在抗凝治疗期间DVT复发患者，没有发现与使用IVC过滤器相关的生存优势[36]，因此2019国际血栓形成和癌症倡议及ASCO指南推荐只在存在抗凝禁忌，或者采用适当的抗凝治疗仍有复发的肺栓塞患者，考虑使用下腔静脉滤器。

综上所述，在恶性肿瘤患者中，VTE事件发病率及病死率高，并对抗癌治疗产生影响，但目前临床上防治工作并未有效开展。我们应充分认识到一级预防和正确的VTE治疗非常重要。由于肿瘤发生VTE的机制的非常复杂的，必须评估抗凝与出血的利弊，选择合适的抗凝药物及正确抗凝时间，从而降低恶性肿瘤相关VTE的发生率、复发率及其致死率。