肺基底细胞样鳞癌的诊治进展

袁光达 综述 杨 勇* 朱一蒙 詹 成 审校

(1 南京医科大学附属苏州医院胸外科，江苏省苏州市 215004；2 复旦大学附属中山医院胸外科，上海市 200032)

【提要】 肺基底细胞样鳞癌(BSC)是一种极为罕见的肺鳞状细胞癌亚型，多见于近端支气管。BSC的临床发病率低，恶性程度高，缺乏特异性临床表现，因而诊断和治疗相对困难。目前临床上对于BSC的了解仍不够深入，故对BSC的流行病学特点、临床特点、病理学特点、治疗进展及预后进行阐述，可为临床诊疗提供科学的参考。

对肺基底细胞样鳞癌(basaloid squamous cell carcinoma of the lung，BSC)的认识是从其隶属的肺基底样癌的研究开始深入的。肺基底细胞样癌是一种高度恶性、侵袭性强的肺部少见恶性肿瘤，发病后转移和死亡的进展较快[1-4]。1992年Brambilla最早描述了基底细胞癌的超微结构[5]：镜下表现与皮肤基底细胞样癌相似，在38例肺基底样癌中19例为单纯的基底样癌，19例为混合性癌，并兼有鳞癌、腺癌、大细胞癌、黏液腺癌和腺鳞癌等成分。1999年，世界卫生组织/国际肺癌研究协会将基底样细胞癌定为鳞癌或大细胞癌的变异类型[5]。2015年世界卫生组织又将肺鳞状细胞癌分为角质化、非角化和基底细胞亚型[6]。作为肺基底样鳞癌的子类，典型的肺部基底样鳞状细胞癌同样表现为较快的临床进展、特殊的病理形态学和极差的预后，因而吸引了许多学者的关注。但现今相关研究较少，很多方面尚不明确。

1 BSC的流行病学特点、临床表现及诊断

肺基底样细胞鳞癌是一种罕见的鳞状细胞癌亚型，目前鳞癌的相关研究中人群患病率为5.2%，总人群中可能不到1%[7]。BSC多见于老年人，随年龄增长，患病率可能升高。在患病人群中，男性多于女性[8]。与鳞状细胞癌相仿，吸烟被认为是致病的重要因素，多数患者都有重度烟酒嗜好，其吸烟量明显高于低分化鳞癌[9]。但是Kim等[10]的一项关于BSC与鳞状细胞癌患者的对照研究结果表明，两种类型肺癌在性别、年龄、吸烟史等方面均无明显差异[10]，这与其他研究结果又存在一定的争议。

BSC患者无明显临床特异性，出现症状的时间不一，一般在出现症状6个月左右通过影像学或者针刺活检确诊，肿瘤部位可位于任意肺叶。Chen等[8]研究表明：肺近端支气管的发生率高于周围支气管，因而多数肿瘤处在肺门部位，常常出现中央型肺癌症状，主诉多为咳嗽、咳痰，时有痰中带血，或兼有胸闷、胸痛等不适。体检可闻及降低的肺部呼吸音，其余体征显示较强的个体异质性。

影像引导下的细针穿刺和支气管镜直视下活检成为确诊BSC的可靠方法[11]，其诊断的敏感度和特异度均可达到90%以上，为制订临床治疗方案作出重要指导。但必须基于两点：第一，从支气管镜活组织检查和细针抽吸中要获得足够的细胞数量；第二，要求基底细胞样鳞癌细胞占细胞总数的60%以上[12]。同时有必要行全身检查，排除头颅、肝脏、骨骼、肾上腺等远处转移后才能进一步明确诊断。

2 BSC的病理学特点

BSC具有独特的病理形态，临床上通过免疫组织化学方法观察阳性鳞状标记物以及检测基底细胞样鳞状上皮成分来进行病理诊断[7]。纯BSC的组织学表现与皮肤基底细胞癌和梭状芽孢细胞癌相似，具有组织学代表性的小叶小梁或栅栏状生长模式，由单形长方体或梭状细胞组成，细胞核中度深染，颗粒状染色颗粒细，无或仅为局灶核仁，缺乏细胞质和高有丝分裂率。Hirai等[13]认为其可见粉刺型坏死及莲座。有文献报道BSC的组织发生与小细胞癌、类癌等有共同起源，均来自支气管黏膜的未分化多能干细胞，BSC应首先与小细胞肺癌和复合性小细胞肺癌相鉴别[14]。BSC免疫组化表现为CK5和p40标记物阳性，小细胞癌标志物(TTF1、CgA、突触素)阴性，电镜未见神经分泌颗粒。与基底细胞样大细胞癌的鉴别为BSC的癌细胞具有鳞状分化性质，中央细胞会出现不同程度的角化，基底细胞样大细胞癌未见鳞状分化特点。BSC鳞癌癌巢一般较小，间质纤维反应明显，而基底样大细胞癌则相反。同时BSC的坏死病灶范围较大[15]。

3 BSC的治疗及预后

BSC是一种罕见的侵袭性鳞癌亚型，其具备显著的恶性潜能与不良预后[16]，处于Ⅰ期和Ⅱ期的BSC患者，仅有10%左右的5年生存率和22个月的中位生存率。在其他报告中，BSCⅠ期和Ⅱ期的5年生存率不到15%，远低于可切除低分化鳞癌47%的5年生存率[17]。但Kim等[10]指出，在Ⅰ期无淋巴结转移的患者中，BSC与鳞状细胞癌的5年生存率和中位生存率差异无统计学意义。多数患者诊断时已处于Ⅲ、Ⅳ期，约70%的患者求诊时已有局部淋巴结转移，20%～70%的患者在治疗期间可发生远处转移，多数病例在确诊后2年内死亡[18]。

一般来说，临床上BSC的治疗以手术治疗为主，视个体化情况辅以化疗、放疗等综合治疗[15]。但即使在疾病早期切除肿瘤，生存期并无明显延长。Moro等[19]的研究表明,手术类型(包括全肺切除术、肺叶切除术和肺段切除术)与BSC预后无关，Ⅰ期和Ⅱ期患者术后死亡危险无显著差异，而Ⅲ期和Ⅳ期患者在接受不同手术治疗后，死亡危险是Ⅰ期患者的2.035倍。

BSC患者多数诊断为中央型肺癌，一般建议术前、术后最好进行辅助放化疗以巩固疗效，但仍需进一步根据大数据研究来支持各种治疗的效果[12]。然而有文献报道，术后放化疗对于延长 BSC生存期并无显著意义，反而提示化疗与放疗联合治疗的患者术后死亡率为其他治疗方式的1.296倍[20]。

此外，Brambilla等[5]认为，高比例的阳性增殖标志物和形态偏小的肿瘤细胞是造成BSC预后不良的重要原因。Liu等[21]发现其预后与肿瘤细胞中较高的基底细胞计数相关。Kim等[22]研究发现，患者年龄大于60岁亦显著影响BSC预后。在BSC复发和死亡的模式中，脑转移的数量较高。虽然其他器官(食管、头颈部、上消化道等)的基底细胞样鳞癌恶性程度与鳞癌相似，但肺基底细胞样鳞癌的生物学恶性程度极高[23]。

4 BSC的诊治展望

现今在非小细胞肺癌患者的治疗过程中常规行EGFR、ALK、T790M等相关突变基因检测。虽然在东亚(包括中国在内)的肺鳞癌患者中 EGFR等基因突变率较低，但部分BSC患者或许具备应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物治疗的可能[24-25]。西妥昔单抗、贝伐珠单抗等是针对EGFR基因的特异性单克隆抗体，单独或者联合使用化疗药物能够治疗、减缓原发性、复发性或转移性肿瘤的进展[26]，同样为BSC的治疗提供了多种不同选择，然而目前仍缺乏这方面的研究。

目前，相关研究表明肺基底细胞样鳞癌是罕见的肺鳞状细胞癌亚型，恶性程度高、进展快，其临床表现特异性较弱，以手术为主的综合性治疗效果不佳，往往预后极差。而目前对类似BSC的靶向治疗问题还缺乏理论与临床试验等明确依据，尚待进一步研究。