脑转移瘤放射性坏死与肿瘤复发的影像学鉴别研究进展

阮磊，江明祥

（浙江省肿瘤医院放射科，浙江杭州310022）

脑转移瘤是成人脑内最常见的恶性肿瘤，占癌症患者的20%～40%，其发生率正呈增加趋势[1-3]。脑转移瘤最常见的原发灶为非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾癌和胃癌[4]。脑转移瘤的主要治疗方式包括外科手术、立体定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）和全脑放疗[5]。多数患者由于病灶多发、位置较深、晚期手术耐受差等因素失去手术治疗机会，因此脑转移瘤治疗多以放疗为主。然而在放射治疗早期，肿瘤组织已经出现细胞或病理性改变，放射性坏死与肿瘤复发也是同时矛盾存在，两者具有相似的临床症状，通过常规MRI和CT往往无法鉴别。两者的诊断金标准为组织活检，其准确性和特异性大于95%，但是活检为有创性检查，而且有很多潜在并发症如感染、神经功能缺损和血肿[6]。因此，多数研究均通过常规影像学随访和（或）手术病理作为两者的诊断标准。经过长期MRI、CT或两者联合随访发现肿瘤体积缩小，则为放射性坏死，若影像学表现（肿瘤增大）和临床诊断有较好的一致性，则为肿瘤存活。虽然脑转移瘤的CT表现有一定特异性，但CT对放射性坏死和肿瘤存活的鉴别价值有限[7-9]，目前为止有研究通过增强MRI、弥散加权成像（diffusion weightedimaging，DWI）、灌注加权成像（perfusionweightedimaging，PWI）、磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy，MRS）和单光子发射计算机断层扫描（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT）等多种影像学成像方法对放射性坏死与肿瘤复发进行鉴别，以帮助临床治疗的选择，笔者就以上影像学方法对两者的鉴别研究进展进行综述。

1 常规增强MRI对放射性坏死与肿瘤复发的鉴别

增强MRI常用于肿瘤的诊断、局部分期和治疗后的疗效评价[10]。KANO等[11]通过对比分析68例立体定向放射手术（stereotacticradiosurgery，SRS）后手术切除的脑转移瘤的病理和影像资料发现，SRS后病灶“T1/T2不匹配”表现（T1WI增强上病灶边界清楚而T2WI上边界模糊）与放射性坏死明显相关，SRS后病灶“T1/T2匹配”表现（病灶在T1WI增强图像和T2WI边界均清楚）与肿瘤复发有关，两者差异均有统计学意义。LEEMAN等[12]研究发现瘤周水肿（T2WI高信号）/肿瘤（T1WI增强）体积比与对脑转移瘤放射性坏死有一定预测价值。DEQUESADA等[13]在常规MRI图像中引入了一种新的影像特征值，即病灶商值（lesionquotient，LQ），该数值为边界清楚的可测量病灶在T2WI图像中的最大径与增强T1WI中最大径的比值；研究结果发现病理诊断为肿瘤复发的LQ等于或大于0.6，病理诊断为放射性坏死的5个病灶中有4个病灶的LQ等于或小于0.3，大多数（19/20）肿瘤复发和放射性坏死同时存在病灶的LQ大于0.3；而且该研究发现病灶的其他MRI特征如动静瘘形成、水肿的分布、强化特征和囊变对肿瘤复发和放射学坏死鉴别的特异性和敏感性均较低。STOCKHAM等[14]通过回顾性分析经γ刀治疗的3288例脑转移瘤患者的影像和病理资料，对DEQUESADA等[13]的研究结果进行了验证，结果显示LQ＜0.3对鉴定放射性坏死的特异度、敏感度、阳性预测值和阴性预测值分别为8%、91%、25%和73%，LQ＞0.6对鉴定肿瘤复发的特异度、敏感度、阳性预测值和阴性预测值分别为59%、41%、62%和39%，0.3＜LQ＞0.6鉴定肿瘤复发和放射性坏死同时存在的特异度、敏感度、阳性预测值和阴性预测值分别为0%、64%、0%和83%。该研究否定了DEQUESADA等[13]的研究结果，认为常规MRI无法鉴别肿瘤复发和放射性坏死。

MRI增强扫描肿瘤强化的部分是由于血脑屏障的破坏使顺磁性造影剂在细胞外间隙集聚，从而产生了短T1效应，该影像学表现对肿瘤复发和放射性坏死并无特异性；另外由于T2WI高信号可能与肿瘤的含水量有关，该表现同样无组织特异性。因此，常规MRI扫描对肿瘤复发和放射性坏死的鉴别非常困难，其他基于组织生理生化改变的先进MRI成像技术（如DWI、PWI、MRS等）可反映肿瘤的微血管生成、代谢和微观构成等生理生化信息。

2 PWI对放射性坏死与肿瘤复发的鉴别

PWI为基于微血管血流动力学改变的成像技术，它通过测量造影剂通过毛细血管引起的磁场变化获得相应图像，以观察脑组织的毛细血管血流灌注情况。PWI的成像参数包括相对脑血容量（relativecerebralbloodvolume，rCBV）、相对峰高值（relativepeakheight，rPH）和信号恢复百分比（signalrecoverypercentage，PSR），rCBV最能反映脑肿瘤微血管的生成状况而被认为是新生血管的标志，血管的扩张和新生血管的高渗透性均可导致脑rCBV的增高；rPH反映造影剂通过脑微血管的最大信号改变，PSR反映血脑屏障的完整性和造影剂的微血管渗透性[15-17]。

肿瘤复发常伴随新生血管的生成和微血管通透性的增加，因此复发区域常因高渗透而使血容量增加呈高灌注状态，相反，放射性坏死区域因低渗透而使血容量减少呈低灌注状态[18]。这种脑血流动力学的改变无法通过常规增强来反应，而PWI技术在这方面具有一定优势，多数学者已将其运用于肿瘤复发和放射学损伤的鉴别研究。HOEFNAGALS等[18]通过对31例患者的PWI成像数据分析及随访发现，病灶相对脑灰质的最大rCBV＞1.85或相对于脑灰质的最大rCBV＞2.00可以认为是肿瘤复发，两侧敏感度和特异度分别为70%和100%、85.0%和71.4%。然而该研究的也有一定局限性：仅18%的结果有病理证实，SRS后患者行PWI检查的时间间隔不统一。TRUONG等[19]研究显示PWI评估脑转移瘤SRS后进展的阳性预测值可达80%（15/38）。MITSUYA等[20]通过对27例脑转移瘤患者SRS治疗后的PWI数据研究发现，rCBV＞2.1为肿瘤复发，其敏感度和特异度分别为100%和95.2%。BARAJAS等[21]研究认为PSR对鉴别脑转移瘤复发和放射性坏死最有意义，该研究通过分析SRS后脑转移瘤复发和放射性坏死的27例患者，结果均经手术和随访证实，显示肿瘤复发区的PSR均值、最小值和最大值显著低于放射性坏死，PSR＞76.3%为放射性坏死的敏感度和特异度高达95.65%和100%，肿瘤复发和放射性坏死的PSR几乎没有重叠，而rCBV、rPH值有很大的重叠性，而且其诊断放射性坏死的敏感度和特异度均较PSR低。KNITTER等[22]通过动态磁敏感对比增强磁共振成像和动态增强磁共振成像鉴别脑转移瘤复发和放射性坏死研究发现，SRS后肿瘤复发的rCBV和Ktrans显著高于放射性坏死。董海波等[23]通过PWI研究发现18例经γ刀治疗后复发脑转移瘤患者的肿瘤最大rCBV值较健侧明显升高，9例放射性脑坏死患者病灶rCBV值较健侧皮质低。

3 DWI对放射性坏死与肿瘤复发的鉴别

DWI为一种基于水分子微环境布朗运动的成像技术，已被运用于胶质瘤和淋巴瘤等脑部肿瘤的分级和鉴别诊断[24-27]。肿瘤复发区细胞增殖活跃，细胞密度高，细胞内间隙增多，水分子的运动则受限制，表现为DWI高信号和低ADC[28]；放射性坏死由于细胞间隙增多而使水分子受限更明显，而且DWI信号明显不均匀[29-30]。CHA等[31]分析了16例SRS后手术切除脑转移瘤患者的DWI和PWI数据，该研究根据肿瘤的ADC值与强化区域的匹配程度将ADC分为三层模式：第一层模式为肿瘤强化区、低ADC值区和高rCBV区分布一致；第二层模式为肿瘤中心呈低ADC值和高rCBV值，而肿瘤周边强化；第三层模式为肿瘤中心呈高ADC值，外围包绕低ADC值，最外层肿瘤强化伴高rCBV值。结果表明，所有放射性坏死组患者均为第三层模式，而肿瘤复发组中85.7%为第一和第二层模式。该研究还显示肿瘤复发组的rCBV值显著高于放射性坏死组（P=0.013），ROC曲线分析显示鉴别肿瘤复发和放射性坏死的rCBV值为0.873。然而该研究样本量较少，ADC三层模式和病理结果并不能完全匹配。LEE等[32]分析了144个直径大于1cm脑转移瘤SRS前后的DWI成像数据，结果显示肿瘤SRS后进展组的平均肿瘤/对侧脑白质信号比（DWIT/WM）增加，而肿瘤稳定组平均DWIT/WM降低，差异有统计学意义（P=0.001）；肿瘤瘤周水肿进展组的平均DWIT/WM增加，肿瘤瘤周水肿稳定组平均DWIT/WM降低，差异有统计学意义（P=0.001）。另外，该研究还发现SRS后肿瘤（或瘤周水肿）进展组和肿瘤（或瘤周水肿）稳定组的平均ADC值变化差异也有统计学意义（P=0.004）。HUANG等[33]发现SRS后大多数肿瘤的ADC值有增加，肿瘤中心坏死的ADC值比肿瘤中心无坏死的ADC值增加更高（P＜0.001）。SONG等[34]研究表明ADC成像中第5百分位数（C5）对胶质瘤放化疗后的真性进展和假性复发鉴别有重要价值，其鉴别的ADC阈值约为900×10-6mm2/s。袁涛等[35]国内学者也有相似报道，认为ADC直方图C5值可有效鉴别高级别胶质瘤治疗后进展情况，且高b值者具有更高的准确度。

然而，DWI/ADC也有局限性，其信号受多种因素的影响，如原发灶的控制情况、T2穿透效应、细胞核浆比、细胞外间隙结构、肿瘤内血红蛋白及其降解产物等。

4 MRS对放射性坏死与肿瘤复发的鉴别

MRS为基于化学位移的成像技术，可无创性在体检测感兴趣区组织的多种代谢物（如NAA、Cho、Cr等）或代谢物含量的比。多数研究将其用于脑原发肿瘤复发和放射性坏死的鉴别，而该成像技术在脑转移瘤复发和放射性坏死的鉴别运用较少[36]。HUANG等[37]对66例未治疗的脑转移瘤患者进行MRS和PWI结果研究发现，肺癌脑转移瘤Cho/Cr比值显著低于黑色素瘤脑转移者，而且脑转移瘤Cho/Cr比和标准化rCBV值有显著相关性，并认为这种相关性可能与低氧诱导因子-1有关。CHUANG等[38]通过一项Meta分析表明，肿瘤复发的Cho/Cr和Cho/NAA比值高于放射性坏死。SAWLANI等[28]对6例SRS后脑转移瘤患者进行DWI、PWI和MRS多参数联合成像发现，肿瘤复发的ADC＜1000×10-6mm2/s、rCBV＞2.1、Cho/Cr＞1.8，肿瘤放射性损伤的ADC＞1000×10-6mm2/s、rCBV＜2.1、Cho/Cr＜1.8。CHERNOV等[39]对9例患者MRS检查发现，Lip/Cho＞3比NAA/Cho＜1更能反映放射性坏死，而转移瘤复发的Lip/Cho＜3。HUANG等[40]分析了19例复发脑转移瘤和5例放射性坏死患者的MRS成像结果，发现Cho/Cr、Cho/NAA和Cho/标准化Cho三者比值没有显著差异。张广超等[41]对37例脑转移瘤行γ刀治疗的患者行1H-MRS，结果显示肿瘤复发主要表现为明显增高的Cho峰，NAA及Cr峰减低，可见Lac-Lip峰；而放射性坏死表现为Cho、NAA、Cr波峰均减低，而Lac-Lip峰升高或诸峰均消失而成一略平坦的直线。

5 PET对放射性坏死与肿瘤复发的鉴别

PET可用于反映肿瘤的葡萄糖、氨基酸等物质的代谢状况，常用的代谢物标记有18F-FDG、11C-蛋氨酸和131I-碘苷等[42]。最常运用于脑转移瘤的代谢标记物是18F-FDG，由于己糖激酶活性的升高和葡萄糖-6-磷酸酶活性的降低，肿瘤细胞糖酵解增高而理论上成高代谢状态，而放射性坏死则为相对低代谢[43]。然而放射性坏死导致的炎性反应也可使其呈高代谢状态，而且脑组织代谢本底也较高，使得放射性坏死和肿瘤复发难以通过PET鉴别[36，29]。另外，PET联合MRI可提供形态学和生理学信息，也有助于提高PET的诊断准确性[44-46]。

ERICSON等[47]研究发现放疗后64.3%（9/14）FDG代谢升高脑转移瘤为肿瘤复发。CHAO等[46]研究结果表明18F-FDGPET联合MRI诊断脑转移瘤SRS后复发的敏感度和特异度分别为75%和81%，而FDGPET单独诊断的敏感度和特异度降低到65%和80%。TSUYUGUCHI等[48]通过11CMET-PET研究发现，每单位像素中脑转移瘤与正常脑组织的放射性计数比（T/N）和SUV值在肿瘤复发和放射性坏死中均存在差异，肿瘤复发组的平均T/N和SUV值显著高于放射性坏死组；该作者还通过201TI-SPECT对两者进行鉴别，转移瘤复发有轻度的放射性摄取，而肿瘤放射性坏死的放射性摄取较高。

综上所述，虽然以上多种影像技术对放射性损伤和肿瘤复发有一定的鉴别意义，但是怎样及时准确地选择以上检查方法仍然没有达成共识，而且部分检查方法成像时间长、检查费用高；其次，由于各研究样本量参差不齐、各机构磁共振成像设备的型号和序列的不同，各研究数据结果具有不统一性；最后，放射性损伤往往是血管性改变、代谢异常、炎症反应和免疫异常等多种病理反应综合的结果，以上方法多反映某一种病理改变而存在一定局限性和假阳性率。