治疗丙肝的第二代直接抗病毒药物的经济性系统评价

孟蕊 芮明军 马越 金敏 陈平钰

摘 要 目的：系統评价治疗丙型病毒性肝炎（简称“丙肝”）的第二代直接抗病毒药物（DAAs）的药物经济学研究，为今后开展此类研究提供方法学建议，同时为医保目录调整及市场准入提供决策参考。方法：检索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库和维普数据库，收集治疗丙肝的第二代DAAs的经济学评价研究，检索时限为2015年1月-2020年1月。使用卫生经济学评价报告标准共识（CHEERS）清单评估纳入研究质量，提取资料汇总并进行定性分析。结果：共纳入14项研究，其标准符合率在79.2%～95.8%之间，属于较高质量研究。13项（92.9%）研究从付费方角度采用Markov模型及终生研究时限对比了不同治疗方案的经济性。与基于索磷布韦的第二代DAAs治疗方案比较时，所有研究结果显示，奥比帕利联合达塞布韦、艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦这3种方案在目标国家的经济性更好;单因素敏感性分析显示，研究结果对于药品价格、药物病毒学应答（SVR）率和健康状态效用值3类参数较为敏感。结论：在治疗丙肝的第二代DAAs中，奥比帕利联合达塞布韦、艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦这3种方案的药物经济性更好。建议今后的抗丙肝药物经济学研究采用动态模型和全社会的研究角度，对多种DAAs开展直接对比的高质量经济学研究;同时，在敏感性分析中考虑药品价格、药物SVR率和健康状态效用值等参数对基础分析结果稳健性的影响，以增加研究结果的可信度。

关键词 丙型病毒性肝炎;直接抗病毒药物;模型方法学;经济性评价;系统评价

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the pharmacoeconomic research of the second-generation direct-acting antiviral agents （DAAs） in the treatment of hepatitis C， and to provide methodological suggestions for economic research， and to provide decision-making reference for the adjustment of medical insurance catalogues and market access. METHODS： Retrieved from PubMed， EMbase， the Cochrane library， CNKI， Wanfang database and VIP， the pharmacoeconomic researches of the second-generation DAAs for hepatitis C were collected during Jan. 2015-Jan. 2020. The quality of included studies were evaluated with the checklist about Consolidated Health Economics Evaluation Reporting Standards （CHEERS）， and the data were extracted and analyzed quantitatively. RESULTS： A total of 14 studies were included， and the standard coincidence rate ranged from 79.2% to 95.8%; the overall quality was relatively high. Thirteen （92.9%） studies had compared the economics of different treatment schemes from the perspective of the payer by using the Markov model and the lifetime study time limit. Compared with the second-generation DAAs treatment schemes based on sofosbuvir， all the research results showed that Ombitasvir combined with Dasabuvir （3D）， EBR/GZR and GLE/PIB were more economical in the target countries; single factor sensitivity analysis showed that the research results were more sensitive to the three parameters of drug price， drug SVR rate and health status utility value. CONCLUSIONS： Among the second-generation DAAs for hepatitis C， the three regimens of 3D， EBR/GZR and GLE/PIB are more economical. It is recommended that future research on the economics of medicines for hepatitis C adopted dynamic model and the research perspective of the whole society to carry out direct high-quality economic research on a variety of DAAs; at the same time， considered the effects of drug price， drug SVR rate and health status utility value on the robustness of basic analysis results in sensitivity analysis in order to increase the credibility of the research results.

KEYWORDS Hepatitis C; Direct-acting antiviral agents; Model methodology; Economic evaluation; Systematic review

丙型病毒性肝炎（Hepatitis C，简称“丙肝”）由丙型肝炎病毒（HCV）感染引发。据世界卫生组织（WHO）估计，2013年全世界范围内有超过1.8亿人感染HCV，约占世界总人口的2.8%，且每年的新增病例约300万[1]。普通人群感染HCV后，约有30%会在6个月内自愈，其余70%的患者则发展为慢性丙型肝炎，而慢性丙肝有较高的发病率和病死率，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌[2-3]。丙肝的传染性对于公共卫生存在巨大威胁，给社会带来了较大的经济负担[4-5]。

2017年以来，治疗丙肝的多种第二代直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral drugs，DAAs）陆续在我国上市，我国目前临床批准使用的第二代DAAs主要包括艾尔巴韦/格拉瑞韦（EBR/GZR）、索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）、雷迪帕韦/索磷布韦（LDV/SOF）、格卡瑞韦/哌仑他韦（GLE/PIB）、达拉他韦片联合阿舒瑞韦（DCV+ASV）、达诺瑞韦钠（DAN）、奥比帕利联合达塞布韦（3D）等。因第二代DAAs能实现较高的持续病毒学应答率（SVR），且疗程短、对患者毒副作用小，因此逐渐取代了第一代DAAs和传统治疗方案[聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（Peg-INF+RBV ，即PR方案）]，可极大程度改善患者的健康状况[6-8]。虽然目前多种第二代DAAs已在中国上市，但由于高昂的价格限制了其在临床上的使用，因此遴选出更具经济性的丙肝治疗药物，为医保目录调整提供参考，降低患者经济负担，是亟需解决的问题[2]。然而，由于第二代DAAs近年来才在我国上市，因此尚未有药物经济学研究对其经济性进行系统评价。基于此，本研究对近年国内外发表的治疗丙肝的第二代DAAs的药物经济学评价进行系统分析，一是从方法学角度对模型特征进行归纳，为今后开展抗丙肝药物经济学研究提供方法学建议;二是从经济性评价结果角度对第二代DAAs的经济性研究结果进行总结，为医保目录调整及市场准入提供决策参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

在PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库进行检索，收集治疗丙肝的第二代DAAs的经济性评价研究。由于第二代DAAs最早于2014年在美国上市，因此将检索时间限定为2015年1月-2020年1月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括“Hepatitis C”“DAAs”“Cost”“Economic”等;中文检索词包括 “丙型肝炎”“直接抗病毒药物 ”“成本” “经济性”等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：采用模型法进行的第二代DAAs药物经济学评价;②目标人群：成年丙肝患者;③干预措施：干预方案与对照方案均为第二代DAAs;④结局指标：成本、质量调整生命年（QALYs）、增量成本-效果比（ICER）。

1.2.2 排除标准 ①非原始研究;②非中、英文发表的文献;③仅涉及DAAs的药理或疗效研究;④目标人群同时感染其他病毒，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）;⑤仅测算成本或仅进行预算影响分析的文献;⑥仅评估HCV筛查的经济性的文献;⑦未说明具体DAAs品种的文献;⑧未报道结局指标的文献。

1.3 资料提取

资料提取内容主要包括：（1）研究基本信息（作者、国家、发表年份等）;（2）研究模型特征（建模类型、研究角度、研究时限、循环周期等）;（3）目标人群特征（基因型、初治/经治或混合、肝硬化/非肝硬化或混合）;（4）比较方案;（5）经济性基本分析结果（成本、QALYs、        ICER）;（6）敏感性分析结果（单因素敏感性分析、概率敏感性分析）。

1.4 文献质量评价

采用卫生经济学评价报告标准共识（CHEERS）清单[9-10]对纳入文献进行质量评估。该质量评价表有24个条目来分别评估经济学评价报告的6个部分，包括：标题和摘要、背景和目的、方法、结果、讨论、其他（资金来源和利益冲突）。根据评价条目要求判断文献内容是否符合标准，符合为“是”，不符合为“否”，最后将“是”的条目数量转化为百分比，根据“是”所占百分比（即标准符合率）评价文献质量高低。其中，标准符合率<50%为低质量文献，50%～<75%为中等质量文献，75%～100%为较高质量文献[11]。

1.5 经济性评价

干预方案的经济性评价结果有以下两种情况：（1）当干预方案相对于对照方案成本更低而效果更好（即QALYs更高）时，干预方案具有绝对优势;（2）当干预方案相对于对照方案成本和效果都更高时则需要计算ICER[ICER为增量成本与增量QALYs的比值（ICER= Δ成本/ΔQALYs）]，当ICER小于目标国家的意愿支付值（WTP）时，则认为干预方案具有经济性，否则不具有经济性。

1.6 质量控制

以上步骤均由 2 名研究者独立进行并交叉核对结果;如有分歧，则通过讨论或由第3名研究者判断。

2 結果

2.1 文献检索结果

按照相应检索式进行检索，共检索出1 414篇文献，在进行逐层筛选之后，最终14篇（项）研究[12-25]纳入分析。文献检索流程见图1。

2.2 纳入文献质量评价

14项研究的标准符合率在79.2%～95.8%之间，整体质量较高，所有研究均提供了摘要，背景和目的、比较方案、研究时限、贴现率、模型选择及假设、模型参数来源、产出的选择及测量、研究结论和局限性等内容。有1项研究[12]的标题未说明具体干预方案，4项研究[14，19，21，23]未说明目标人群及亚组的具体特征，1项研究[14]虽表明采用全社会的研究角度但未测量间接成本，12项研究[12-13，15-21，23-25]未说明效用值的具体测量工具或方法，5项研究[16，18，20，22，24]未说明价格日期和货币换算，3项研究[12，16，20]未说明数据分析方法，3项研究[14，16，23]未进行充分的不确定性分析，3项研究[14，18，23]未进行充分的异质性分析，4项研究[12，16，24-25]未说明经费来源，3项研究[13，24-25]未说明相关利益冲突。 CHEERS文献质量评价结果见图2。

（2）關注对经济性结果影响较大的模型参数。本研究纳入研究的单因素敏感性分析显示，多数研究结果对于药品价格、药物SVR率和健康状态效用值等3类模型参数较为敏感，这表明研究经济性可能受这3类参数的影响较大。笔者建议，相关研究者今后开展经济学评价时需检验这些参数对于基础结果稳定性的影响;同时，相关DAAs进行医保准入时，决策者也需要重点关注对这些参数的取值是否进行了充分考虑和说明。

3.3 本研究局限性

本研究局限性主要包括以下两点：一是不同国家的经济发展水平、医保体系及医疗资源价格的差异较大，因此国外研究结果不完全适用于我国，但由于纳入文献数量和篇幅限制，本研究未区分不同国家对治疗丙肝DAAs的经济性进行总结;二是同一治疗方案在不同疾病特征的亚组目标人群中的治疗效果和经济性结果存在较大差异，由于纳入文献数量限制，所以本研究缺少根据丙肝患者不同病毒基因型、治疗史及肝硬化状态进行的经济性总结。随着第二代DAAs在中国的上市使用，相关原始研究的数量将不断增多，笔者建议届时进行更为系统全面的、亚组区分更细致的系统研究。

4 结语

总体来说，在第二代DAAs中，EBR/GZR、3D、GLE/PIB这3种方案用于丙肝治疗时与其他治疗方案相比更具经济性。但在丙肝治疗药物经济学研究中，药物是否具有经济性受建模方法、模型结构及假设等多方面因素影响，目前多数研究均采用的是Markov模型及付费方的研究角度。建议今后的丙肝药物治疗经济学研究采用动态模型以及全社会的研究角度，对多种第二代DAAs开展直接对比的高质量经济学研究，同时在敏感性分析中考虑药品价格、药物SVR率和健康状态效用值对基础分析结果稳健性的影响，以增加研究结果的可信度。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-07-12）

（编辑：刘明伟）