欧盟传统草药注册制度对我国经典名方简化注册监管体系的启示

葛文霞 钱欣诚 邵蓉

摘 要 目的：為完善我国经典名方简化注册制度监管体系的建设提供参考。方法：从监管机构、监管法规体系、简化注册条件、简化注册目录、注册资料要求等方面对欧盟传统草药和我国经典名方简化注册制度进行比较研究，并在欧盟传统草药简化注册制度的经验基础上，提出对完善我国经典名方简化注册制度的建议。结果与结论：欧盟设有专门的草药药品委员会进行注册监管工作;建立了从指令到具体指南的完善的监管法规体系;注重传统草药的人用历史和使用条件;发布了欧盟草药专论和欧盟草药目录，并以此作为安全有效性依据，对注册资料进行进一步减免。我国由国家药品监督管理局与国家中医药管理局共同负责经典名方注册监管工作，目前已经发布了简化注册审批的相关文件，但缺少相应的实施细则和指南。我国同样重视经典名方的临床使用经验，并强调制备方法、剂型等与古代典籍的一致性。目前，我国已经发布了包括100个经典名方在内的《古代经典名方目录（第一批）》，目录内的经典名方注册申报时可免除部分注册资料。我国可以借鉴欧盟经验，结合经典名方监管的实际情况建立专家委员会，以质量控制和风险管控为重心完善简化注册监管体系，优化经典名方遴选条件，探索制定经典名方专论，从而进一步激发我国中药产业创新活力。

关键词 欧盟;传统草药;注册制度;经典名方;简化注册;启示

ABSTRACT   OBJECTIVE： To provide reference for improving the monitoring system of simplified registration system of Chinese classical formulas. METHODS： A comparative study was conducted on the simplified registration system of traditional herbal medicines in the European Union and Chinese classical formulas from the aspects of regulatory agencies， regulatory systems， simplified registration conditions， simplified registration catalogs and registration data. On the basis of the experience of the simplified registration system of traditional herbal medicines in the European Union， some suggestions were put forward to improve the simplified registration system of Chinese classical formulas. RESULTS & CONCLUSIONS： The European Union establishes special committee on traditional herbal medicine for registration and supervision; has established a complete regulatory system from directives to specific guidelines; focuses on the history and conditions of the use of traditional herbal medicine; has published the European Union monographs and European Union list， which are used as a basis for safety and effectiveness to further reduce or exempt registration data. In China， National Medical Products Administration and the National Administration of Traditional Chinese Medicine are jointly responsible for the registration and supervision of classical formulas. At present， the relevant documents to simplify the registration and approval have been issued， but there is no corresponding implementation rules and guidelines. China also attaches great importance to the clinical experience of classical formulas， and emphasizes the consistency of preparation methods and dosage forms with ancient classics. Recently， China has published the Catalogue of Ancient Classic Formula （the First Batch）， including 100 classical formulas， and the classic formulas in the catalogue can be exempted from relevant registration materials when applying for registration. Our country can learn from the experience of the European Union and combine the actual situation of classic formulas supervision to establish an expert committee， focus on quality control and risk control to improve registration and supervision system， optimize the selection conditions of classic formulas， and explore the classic formulas monographs， to further stimulate the innovation vitality of traditional Chinese medicine industry.

我国经典名方简化注册在剂型、给药途径、使用年限等方面也限定了相应条件。经典名方应当出自清代（1911年）或清代之前代表性的古医籍或医案选录，具有广泛应用、疗效确切、特色明显的特点，有较多的古代记载和现代文献研究报道，并能得到专家认同且被中医药教材收录[17]。实施简化注册审批的经典名方制剂品种必须符合“一有”“四不”“五一致”的要求：有国家药品标准;不含配伍禁忌，不含毒性，不包括传染病，不涉及特殊用药人群;制备方法、剂型、给药途径、日用饮片量、功能主治与古代医籍记载一致[18]。可见，我国经典名方同样注重临床应用，而适应证范围相较欧盟更加广泛。但是强调与古代医籍的一致性问题值得进一步探讨，如在功能主治上强调用中医术语表述，可能导致医师，尤其是西医师对传统术语的理解障碍，限制经典名方的临床应用。此外，由于现代中药材以人工培育为主，药材品质可能发生变化，且古代度量衡制度几经变化[19]，强调日用饮片量与古代医籍的一致性可能会影响中药的安全性和有效性。欧盟与我国简化注册申请品种遴选条件比较见表2。

1.4 简化注册目录

欧盟没有出台简化注册的草药目录，传统草药在满足相应条件的情况下即可申请简化注册。但是，HMPC会针对临床用草药的所有安全性和有效性相关数据及资料进行科学评价，制定并发布EUM，其代表了欧盟技术评估机构对草药制剂安全有效性的官方观点，但不具备法律约束力[20]。一旦相应的草药制定了EUM，该文件即可作为申报资料的组成部分，可供成员国在进行注册审批时充分参考。HMPC每隔4年还会定期重新征集该种草药产品的科学数据及资料，并基于此更新EUM内容。此外，欧盟委员会还会发布EULE，与同样作为草药安全有效性评估文件的EUM比较，EULE的区别在于其具有强制法律效力，成员国当局必须接受其作为安全有效性证据[21]，因此EULE对安全有效性的评价会更为严格。截至2020年8月，欧盟已经发布了164个草药专论，但仅有13个药品进入EULE[22]。

我国的经典名方采用目录制管理，《古代经典名方目录（第一批）》是当前我国经典名方简化注册处方的全部来源，共收录100个经典名方，其内容包括方名、出处、处方、制法及用法和剂型[23]。当前阶段的目录将可申请简化注册的经典名方范围限制得较窄，而且该目录与欧盟EUM和EULE不同的是，其仅作为经典名方简化注册的范围限定，不具备对药品安全性、有效性的技术指导意义。

1.5 注册资料要求

无论是欧盟传统草药还是我国经典名方，简化注册的意义不在于注册流程的减少，而是注册资料的减免。

根据欧盟《传统草药注册指令》规定，传统草药申请注册上市可不必提供临床试验资料;在非临床试验资料方面，可减免药理学、药效学和药动学研究资料[24]。此外，根据EMA于2019年2月发布的《传统草药销售授权/注册申请的非临床文档》相关规定，如果在有文献资料可以充分证明药品安全性或者基于长期应用和实践使用经验下，可不必提供单次给药和重复给药毒性、毒动学、免疫毒性以及局部耐受性试验的技术资料;而关于生殖毒性、遗传毒性和致癌性这3个部分的资料，如果提供的已发表文献不适用或不足，则在必要情况下需附加相关试验[25]。对于建立了EUM或EULE的传统草药，其注册申报资料在简化申请的基础上可进一步减免，不必再提供该产品在其他国家被批准上市的证书或证明文件、欧盟范围内15年的销售记录证明、安全性文献综述以及专家报告[26]。

我国对于符合简化注册审批要求的经典名方注册申报资料同样进行减免，申請者只需提交综述资料、药学资料以及非临床研究资料，免除了临床试验研究资料及药效学研究资料。其中药学研究资料除药材、饮片炮制外，还应包括经典名方物质基准。但是由于我国尚未出台类似EUM或EULE的经典名方安全有效性评价官方文件，因此无法进一步减免注册资料。欧盟与我国简化注册资料要求比较见表3。

2 欧盟传统草药简化注册制度对我国的启示

2.1 建立经典名方专家委员会，加强部门间、政企间的沟通协调

欧盟在传统草药注册监管中设立HMPC进行指南、目录的制定，提出对草药产品的评估意见，为各成员国药品审批提供参考意见。特别的是，HMPC还会为草药研发企业提供技术支持和科学建议。HMPC的建立充分保证了欧盟市场的协调统一，成为欧盟草药监管强有力的技术支撑。而我国经典名方简化注册工作涉及国家药品监督管理局和国家中医药管理局两个部门，面临着部门间沟通协调、政策衔接等矛盾，增加了经典名方简化注册监管工作的组织协调成本。因此，笔者建议由两部门联合成立国家经典名方专家委员会：一是对现阶段经典名简化注册过程中涉及的具体问题，如药材基源、中药炮制、剂量转换、药学、安全性等进行专题研究，及时解答业界关于相关问题的困惑[27];二是制定经典名方从研发到上市后监管的系列技术指南文件，为经典名方监管提供技术支撑;三是作为技术指导为企业研发过程提供建议和技术支持，以此建立监管部门与企业的沟通协调机制，进一步提高经典名方的研发速度。

2.2 完善经典名方简化注册的监管法规体系，加强质量控制与风险管控

欧盟传统草药监管从综合性法规到注册申请程序、临床研究、非临床研究、质量控制等各环节形成了一套完善的简化注册监管体系。我国经典名方尽管已经出台了目录、注册管理规定、申报资料等部分文件，但尚未有具体的指导措施和执行细则。建议可借鉴欧盟传统草药监管体系的经验，综合我国经典名方简化注册的要求，重点关注经典名方质量控制和上市后的风险管控问题：一是提高经典名方制剂质量标准要求，全方位开展“原料药材-中间体-经典名方物质基准-经典名方成品制剂”质量概貌研究，确定其中关键质量属性，以此出台相应的质量标准指南性文件;二是在企业内部建立覆盖原料药材种植到最终经典名方成品制剂生产的全过程质量控制体系，并建立质量检测反馈机制，对于任何检测到的质量问题及时分析评估并解决，全面加强质量管理;三是加强不良反应监测，在说明书或包装标签等方面，严格规范不良反应、禁忌、注意事项等安全性信息说明，对于此类安全性信息可采取醒目颜色的字体进行标注，以此更好地指导临床合理用药。

2.3 优化经典名方遴选条件，评估与古代医籍一致的合理性问题

欧盟对传统草药简化注册条件着重强调人用历史、自我药疗和质量控制要求，没有严格的范围限制。而我国在《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》中对符合经典名方简化注册的条件要求较为严苛，尤其是要求日用饮片量、功能主治与古代医籍一致的合理性问题有待商榷。关于功能主治的中医术语表述，可以在进行相关评估后考虑采用我国中成药说明书方式，同时包括中西医两种术语说明，中医术语说明作用、疗效、适应证，西医术语表明现代医学下适用的具体病种，从而拓宽经典名方的临床应用途径。关于日用饮片量的一致性问题，建议一是在对古代度量衡变化研究的基础上重新进行剂量折算，二是要对现代人工培育的中药材药性进行相应评估，分析不同时代和环境下中药材药味药量的变化，确保日用饮片量设置的合理性[28]。

2.4 探索制定经典名方专论，提高审评效率

EUM和EULE作为欧盟最高技术审评机构对草药安全有效性评估的官方文件[29]，具有学术权威性，对传统草药的注册管理、临床使用指导具有重要意义。目前我国还未出台关于中药复方制剂，尤其是经典名方制剂安全性、有效性的官方或类官方指导性文件，而像《中华本草》等传统中药专著类书籍记载的內容虽详细，但偏向临床用药指导方面，无法形成安全性、有效性的官方评价指南。建议根据经典名方上市后临床使用情况，重点关注其中部分临床优势较为明显、不良反应少、临床安全性评价高的品种，对于此部分品种在经典名方目录基础上，参照EUM和EULE，探索形成“经典名方专论”的指南性文件，内容主要包括安全性、有效性评价信息，并在相关网站公示专论报告。在企业注册申请时可将专论作为安全性、有效性的评价依据，并在原先基础上进一步减免注册申报资料，提高审评效率，提升企业研发的积极性。

3 结语

经典名方是中医药传统文化的重要组成部分，有着上千年的人用经验，在常见病、慢性病领域有着广泛应用，或可一定程度弥补我国部分疾病治疗药物的空白，对维护人民健康有着重要意义。欧盟传统草药尽管与中药在医学理论、制备工艺等方面有着较大差别，但其简化注册制度的监管经验对我国经典名方注册制度的发展有着重要的参考价值。希望我国在经典名方注册监管中充分吸取相关国际经验，从监管部门、法规体系、经典名方遴选与注册申报要求等方面进行完善，在保障安全有效性的同时实行简化注册，进一步激活我国中医药产业，推动中医药高质量发展，落实“健康中国”战略。

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（收稿日期：2020-08-13 修回日期：2020-10-02）

（编辑：刘明伟）