艾灸治疗原发性痛经作用机制研究进展

李革飞,高美兰,刘文珊,王艳君

(河北中医学院附属医院,石家庄 050000)

原发性痛经(primary dysmenorrhea, PD),即功能性痛经,其不伴有明显的盆腔器质性疾病。痛经属于中医学“经行腹痛”范畴。主要指在月经期间或前后一周内,患者小腹部出现周期性疼痛并可放射至腰骶部,严重者可出现恶心、呕吐、手足厥冷、大汗淋漓甚至昏厥等症状[1]。流行病学调查发现女大学生PD的发生率为 69.78%[2]。长期的 PD能诱发高校女生产生压抑、沮丧、痛苦等不良情绪[3]。现代医学认为内分泌因素是 PD发病的主要机制,其中前列腺素(PGE2和PGF2α)的分泌失衡被认为是PD最主要原因[4-6]。

艾灸的起效机制包括热效应、光效应、艾烟及药物作用,艾灸治疗PD的机制集中在调节内分泌、免疫功能、神经因素和改善子宫微循环等方面,因此本文将近5年艾灸治疗PD机制研究进行述评,以期为艾灸治疗PD提供参考。

1 艾灸的起效机制

现代研究发现,艾灸起效机制主要体现在热效应、光效应、艾烟及药物作用方面[7]。热效应是艾灸发挥治疗作用的主要方式,艾烟及隔物灸的药物也在治疗中发挥重要作用[7],但对于艾灸光效应中的红外辐射光谱范围及波峰尚无定论。

1.1 热效应

热效应是艾灸起效最主要的作用之一[8]。艾灸的热量使施灸部位皮肤表面温度升高的同时深入皮下到达肌层,艾灸穴位局部温度升高,激活穴位局部的特异感受器、热敏感免疫细胞、热休克蛋白等以启动艾灸温通效应,诱发多种局部效应,并经神经、体液途径,将艾灸温热刺激信号以及后续效应传导至远部器官及全身,引起远部特定靶器官和全身系统的后续效应[9]。

艾灸以温热效应刺激局部穴位产生治疗作用,其起效机制通过激活温度感受器和伤害性感受器、热敏感免疫细胞、热休克蛋白而产生,瞬时受体电位香草酸亚家族(transient receptor potential vanilloid,TRPV)介导温痛觉[9]。其中,TRPV-1可被43℃以上灸温激活,其存在于初级感觉传入神经末梢、内皮细胞、肥大细胞、皮肤角质形成细胞等,通过神经纤维通路产生生物效应的级联反应[10]。TRPV-2可被52℃以上的灸温激活,以促进生长因子、炎性调节因子等活性物质生成,以产生后续效应[11]。当灸温超过45℃会产生伤害性刺激,C纤维伤害性感受器将会被激活,局部产生热痛、灼痛等感觉,诱发局部灼伤反应等[12]。而此时与镇痛相关的延髓背侧网状核神经元的激活骤然加强,并发挥热灸镇痛效应[13]。局部的艾灸温热刺激能够引起热敏感免疫细胞形态和数量的变化,并以此产生免疫反应;此外有研究证实温热应激能够激活热休克蛋白(heat shock protein, HSP),并提高 HSP的表达,认为 HSP是参与艾灸温通效应的局部启动机制,而且其可能是联系艾灸局部与整体效应的重要物质[14]。而HSP70表达的激活可能是镇痛效应产生的一种原因[15]。而温度感受器和伤害性感受器的激活、热休克蛋白表达提高所产生的镇痛效应可能是艾灸发挥治疗 PD的作用原因之一。

1.2 光效应

除热效应外,艾灸也通过光效应发挥作用,虽然艾灸燃烧时产生的光谱范围及波峰尚未有定论,但均认为是以红外辐射为主[16-20]。有研究发现,远红外辐射提供了一种以前列腺素和环氧合酶(COX-2)为靶点来减轻炎症的非药物替代疗法,特别是在4～14 μm波段远红外线疗效最佳[21]。红外辐射是自然界中与可见光区相邻的一种不可见的电磁波。红外辐射分为近红外辐射(0.8～1.5 μm)、中红外辐射(1.5～5.6 μm)和远红外辐射(5.6～1000 μm)[22]。洪文学等[23]认为艾灸的光谱是以靠近近红外区的远红外为主的光谱,谱峰在2.8 μm左右。而杨华元等[20]认为艾绒燃烧时的辐射光谱在 0.8～5.6 μm之间,峰值在 1.5 μm左右,属于近红外辐射,能量强,穿透力强,能渗透到表皮以下的深层组织。张彬彬[8]认为艾灸能够产生渗透皮肤到达肌层组织并与人体穴位发生共振的红外辐射能量。有人认为这种艾灸辐射光谱与人体穴位辐射光谱的共振可能是艾灸作用的机理之一[24]。因此,要重视光效应之中的光谱范围及波峰治疗痛经的机制研究,为艾灸治疗痛经的靶点提供实验依据。

1.3 艾烟作用

艾灸时产生的艾烟目前已发现含有200余种化学成分[25],研究发现艾烟具有抗炎、促进血脂代谢、改善免疫功能以及抗菌和抗肿瘤的作用外,还具有一定的镇痛作用,这可能是艾灸发挥治疗PD的机理之一。周次利等[26]从 3年陈蕲艾艾烟中,鉴定出其中含有一定的镇痛生物学作用的物质,可对人体产生有益作用。尹美珍等[27]发现艾叶富含的黄酮类物质,具有较好的镇痛、活血化瘀、免疫抑制等作用。艾烟中含有的镇痛物质可能与其治疗PD的疼痛作用有关。

1.4 药物作用

艾叶性温,可温经散寒止痛,具有增强免疫力、止血与抗凝血、激活补体、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧自由基等作用[28]。隔物灸在艾灸的基础上加入姜、蒜或中药等,以发挥温经散寒和中药的作用。将姜、蒜或中药置于角质层较薄的人体穴位上,在艾灸热力的作用下,隔物灸通过让药物透皮吸收,使药物以一定速率通过皮肤、毛细血管吸收进入人体,从而发挥药物作用[29]。

综上,艾灸的起效机制包括艾灸本身的热效应、光效应、艾烟以及药物的作用,其热效应的温热刺激为主要起效方式,艾灸的温热刺激通过激活温度感受器和伤害性感受器而发挥镇痛效应,此外温热刺激通过激活 HSP而启动局部效应机制,并可能以此联系局部和整体的效应,发挥镇痛效应,以此来达到改善 PD疼痛症状的作用。其红外光辐射可到达皮肤深层与人体穴位辐射光谱产生共振而发挥相应的治疗作用。艾叶燃烧后含有的具有镇痛作用的物质以及隔药灸中通过透皮吸收而发挥相应作用的药物共同起到对 PD患者的镇痛作用。

2 艾灸治疗PD机制研究

艾灸治疗PD的机制多集中于调节内分泌激素、调节免疫功能、调节神经因素和改善子宫微循环方面。此外艾灸治疗PD与中枢镇痛作用关系密切。也有研究通过观察艾灸前后脑部静息态功能磁共振,从脑代谢活动强度方面分析艾灸治疗PD的中枢镇痛机制[30],值得关注。

2.1 调节内分泌激素

2.1.1 调节前列腺素E2(PGE2)和PGF2α水平

前列腺素PGE2和PGF2α的分泌失衡被认为是PD发病最主要原因。PGF2α水平的升高会导致子宫内血管和平滑肌痉挛收缩,缺血缺氧而导致痛经发生,PGE2则会舒张血管,缓解平滑肌收缩,抑制PGF2α的作用。多种艾灸方法均证实艾灸治疗PD机制与调节PGE2和PGF2α激素水平密切相关,陈盼碧等[31]艾条灸治疗40只Wistar痛经模型大鼠,证实艾灸可改善大鼠痛经症状,下调子宫组织中PGF2α含量,改善血液流变性(全血黏度、血浆比黏度、红细胞电泳时间)。林森森等[32]艾条温和灸关元穴治疗 60例 PD患者,证实艾灸可降低血清中PGF2α/PGE2比值。徐丽梅等[33]、张欣等[34]、Wu SW 等[35]采用隔姜灸治疗PD患者,均证实其能降低PD患者血清PGF2α水平,改善痛经症状。喻佳等[36]采用雷火灸神阙、关元等穴治疗80例寒凝血瘀型PD患者,证实其能够降低血清PGF2α含量,缓解痛经症状。

2.1.2 调节雌二醇(E2)与孕酮(P)

性激素 E2和P两者拮抗性地作用于子宫收缩,艾灸能通过升高血清P、降低E2的含量从而有效治疗PD。当P含量增加时,抑制PGF2α的合成,促进血液循环,刺激镇痛物质(如β-内啡肽)的产生与释放,减轻子宫平滑肌痉挛,从而改善痛经症状,而 E2含量增加时,促进PGF2α的分泌,加剧子宫收缩,并引发痛经[4]。范郁山等[37]采用隔药灸命门穴治疗痛经模型大鼠,发现隔药灸可提高PR表达,下调痛经大鼠ER表达。吕昆[38]选择隔药灸脐法治疗25例PD患者,证实隔药灸脐法可降低患者血清E2、升高P水平,改善痛经症状。

2.1.3 血管加压素(AVP)与缩宫素(OT)

此外,有研究认为内分泌激素AVP与OT也参与痛经的发生,艾灸可通过降低AVP与OT含量而缓解痛经症状。AVP含量升高会增强子宫肌层活动、促进PG的合成,OT可作用于子宫肌细胞和子宫动脉,两者均可收缩子宫血管造成子宫暂时性缺血导致痛经[5-6]。叶子维等[39]隔药灸命门穴治疗痛经模型大鼠,证实隔药灸能降低 OTR、VPR表达(P＜0.05),同时调节 PGF2α、PGF2α-R、PGE2、PGE2-R 表达(P＜0.05)。刘珍珍等[40]艾灸三阴交治疗痛经模型大鼠,结果证实艾灸可显著降低子宫OTR的峰值、均值、泳道值(P＜0.01)。张伟等[41]采用热敏灸关元穴治疗117例寒凝湿滞型PD患者,证实热敏灸能够降低经血中AVP、PGF2α含量,升高PGE2含量。

2.2 调节免疫功能

2.2.1 调节Th1/Th2细胞失衡

艾灸能够调节PD患者免疫功能,降低Th1细胞因子 IFN-γ含量,促进血清Th2细胞因子IL-4和 IL-10表达升高,调节Th1/Th2细胞失衡,促进机体免疫功能恢复平衡,抑制炎症细胞因子的产生,持续发挥镇痛作用,减轻痛经症状。冯彦娜等[42]采用隔姜灸治疗92例PD患者,发现艾灸三阴交穴能促进血清IL-4和IL-10表达升高,持续发挥镇痛作用,提高治疗效果。陈日兰等[43]、姬乐等[44]均证实隔药灸神阙穴能降低PD患者血浆 IFN-γ,升高血浆 IL-4、IL-10含量,使机体免疫功能恢复平衡。

2.2.2 升高肥大细胞数目和脾脏NK细胞活性

肥大细胞和NK细胞都参与免疫系统调节,艾灸可通过升高肥大细胞数目和脾脏 NK细胞活性来发挥镇痛作用,缓解痛经症状。李姝婧等[45]采用隔药灸神阙治疗50只雌性Wistar寒凝血瘀型痛经模型大鼠,结果证实其能够升高痛经模型大鼠神阙穴区肥大细胞数目并促进其脱颗粒而缓解痛经症状。齐爽爽等[46]发现艾灸关元穴与艾灸神阙穴均可通过升高PD大鼠脾脏NK细胞活性而发挥镇痛作用。

2.3 神经相关因素

艾灸治疗PD的作用与中枢镇痛机制密切相关。中枢神经系统中广泛分布的阿片受体在镇痛效应中发挥重要作用,阿片受体与G蛋白发生偶联,抑制腺苷酸环化酶的活性和钙通道,激活钾通道,阻止痛觉冲动的传导从而产生镇痛效应[47-48]。κ、μ受体在中枢镇痛过程中发挥重要作用。有研究证实艾灸发挥治疗PD的中枢镇痛机制可能与调节中枢κ、μ阿片受体的水平相关。

刘珍珍等[47]研究发现对寒凝证类痛经大鼠分别艾灸三阴交和关元穴,可增高其脑κ受体 mRNA的表达水平,明显减轻寒凝证类痛经大鼠的扭体反应,改善子宫平滑肌的痉挛状态。周瑾等[48]艾灸关元穴治疗寒凝型痛经大鼠,发现艾灸关元穴能提高大鼠脊髓μ受体的表达,对寒凝证类痛经大鼠模型产生镇痛作用。艾灸还可通过调节血清中β-EP含量来发挥其内源性镇痛的作用。陈盼碧等[49]采用隔药灸脐法治疗痛经模型大鼠,发现隔药灸脐法可升高血浆β-EP含量,并调节子宫组织中 PGF2α与 PGE2含量,提高脾脏 NK细胞活性。陆煜等[50]、汪军等[51]艾灸治疗PD患者,发现其能提高β-EP水平,并调节血清PGF2α和PGE2水平,达到治疗PD的目的。此外,有研究利用静息态功能磁共振成像技术发现,艾灸发挥中枢镇痛机制还表现在通过调节与疼痛相关脑区的脑代谢活动强度、脑区局部神经元协调性等方面。

宋云娥等[30]利用静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rsfMRI)技术研究发现对PD患者艾灸关元穴后其右侧颞上回、左颞中回、额中回、中央前回、左侧额上回、右侧前扣带回皮质的脑局部一致性(ReHo, Regional Homogeneity)ReHo值较艾灸前显著升高(P＜0.05);左额下回、枕叶、双侧丘脑ReHo值较艾灸前显著降低(P＜0.05),艾灸这种调节脑区局部神经元协调性的作用可能是艾灸关元穴治疗PD的中枢镇痛机制。此外,该团队还发现艾灸关元穴可改变部分脑区的脑代谢活动强度,通过rsfMRI技术采集PD患者脑血氧水平依赖信号,并采用低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)数据分析方法研究PD患者艾灸关元穴前后的脑功能活动,证实艾灸关元穴引起了多个与疼痛相关脑区的功能变化,这可能是艾灸发挥镇痛作用的机制[31]。

2.4 改善子宫微循环

艾灸改善子宫微循环可能是其缓解 PD症状的机制之一,多种艾灸方法证实其可以降低搏动指数、阻力指数、血流速度以及子宫收缩频率和收缩强度,改善子宫微循环状态,缓解痛经症状。刘群等[52]温和灸PD患者关元、三阴交穴,证实温和灸能够降低子宫动脉、弓状动脉的搏动指数(RI)及阻力指数(PI)值,有效改善PD患者子宫微循环状态,降低血管阻力和提高子宫血流速度。阮春鑫等[53]采用药物铺灸腰骶部穴区和小腹部穴区治疗寒湿凝滞型PD患者,证实铺灸可改善子宫的血供情况,有效缓解痛经症状。刘燕等[54]隔姜灸治疗43例寒湿凝滞证 PD患者,得出结论相同。秦昕等[55]证实温针灸可以显著降低 PD患者子宫各级动脉血液流速,改善子宫血流运行情况。

此外,有较少研究证实艾灸作用于子宫TRPV受体的表达从而影响Ca2+通道,缓解痛经症状。李春静等[56]使用脐疗法治疗寒凝血瘀型痛经模型大鼠,证实脐疗能够降低寒凝血瘀型痛经模型大鼠子宫 TRPV受体的表达,进而抑制肥大细胞活化引发的Ca2+内流,从而减轻子宫平滑肌的收缩,达到治疗作用。

3 展望

本文阐述了艾灸热效应、光效应、艾烟及药物作用的起效机制,以及艾灸通过发挥调节内分泌激素、改善免疫功能、调节神经因素、改善子宫微循环等作用治疗 PD的研究,上述机制已经初步阐明,但仍有问题需要进一步研究,艾灸治疗 PD疗效确切,但其治疗机制为艾灸哪种起效机制尚未研究清楚,且近年来对于艾灸光谱范围及波峰的研究较少,未有统一定论;其次,对于艾灸治疗 PD的机制研究多集中于内分泌因素方面,而对于其他机制方面的研究相对较少,或有同一团队或课题组的结论成果。因此,今后艾灸治疗PD研究方向应首先明确选穴组方、艾灸时长、灸量、药物选择、辨证论治等相关因素与艾灸治疗PD的疗效关系;确定艾灸治疗PD有效的辐射光谱范围及波峰,为研发治疗 PD的可穿戴设备的辐射材料的选择提供实验依据。目前对于艾灸治疗PD外周机制研究较多,对中枢机制的探究较少,未来可通过观察脑部成像、中枢神经受体、信号通路等方面明确艾灸发挥治疗PD作用的中枢机制,为进一步提高艾灸治疗PD疗效和阐明作用机制奠定基础。