低强度体外冲击波治疗勃起功能障碍的研究进展

苏维 冷区 毛向明 李传印 李炳坤

南方医科大学珠江医院（广州510282）

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是一种非常常见的男科疾病，在40 ～70 岁男性人群中，轻中度ED 发病率甚至高达52%［1］，它影响着病人的身心健康并且可能严重影响病人及其伴侣的生活质量。自1998年5 型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i）开始用于治疗ED，至今都是作为治疗ED 的一线方案，其中大约有60%的患者可以恢复勃起功能并获得满意的性生活，但仍有40%～50%的患者对PDE5i 治疗无效［2］。ED 患者除了使用PDE5i 药物外，目前其他可供选择的治疗方法还有真空负压吸引、阴茎假体植入、海绵体内注射、尿道给药等［1］，虽然这些方法都有一定的效果，但是在药物副作用、治疗的副损伤、便利性以及患者性生活体验等方面存在一定问题，所以现在急需一种安全有效且有可能治愈ED 的新方法。

低强度体外冲击波（low⁃intensity extracorpore⁃al shock wave，Li⁃ESW）自2010年用于治疗ED 以来，各种相关研究已取得令人满意的结果，被认为是有望从根本上治愈ED 的一种新方法。在2013-2019年中，欧洲泌尿外科学会在《男性性功能障碍指南：勃起功能障碍》指南中将Li⁃ESW 列为ED 的一线治疗方法。本文主要就Li⁃ESW 治疗ED 的相关研究进展进行综述。

1 Li⁃ESW 的特性

冲击波是一种纵向波，是由一种5 ms 短暂的脉冲所构成的瞬时上升到峰值的正向压力。在这之后，跟着的是一段持续较长的负向压力，负压的振幅峰值比正压峰值低很多，急剧上升的正向压力与较低的负向压力就形成了一种剪切力，可作用血管内皮，从而促进新血管的形成［3］。自20 世纪80年代开始冲击波首次被用于肾结石治疗，现在已经迅速在世界范围内被用于多种疾病的治疗：高强度冲击波主要起到一个集中性的破坏机制，所以被用于治疗尿路结石；中等强度的冲击波现已被证实具备抗炎的作用，主要用于肌腱炎、滑囊炎、关节疼痛［4］；而低强度冲击波能够促进血管生成，现多用于缺血性心脏病、慢性糖尿病足溃疡、伤口愈合以及ED 的治疗［5⁃8］。

2 Li⁃ESW 治疗ED 的机制研究

2.1 血管再生目前Li⁃ESW 治疗ED 中被广泛认同的机制之一就是促进了新生血管的形成。NISHIDA 等［9］在缺血性心肌病的猪模型上，对其进行4 周的Li⁃ESW（0.09 mJ/mm2）治疗后，发现实验组缺血性心脏侧枝循环较对照组明显增加，在心肌细胞中血管内皮生长因子（vascular endotheli⁃al growth factor，VEGF）mRNA 及VEGF 都 显著 上调。这与他们在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的体外实验中得到的结果相吻合［9］。

在链脲佐菌素诱导（STZ）的糖尿病小鼠模型中，QIU 等［10］发现对小鼠阴茎行6 个疗程的冲击波（频率120 次/min，能量强度0.1 mJ/mm2，300 次/疗程）治疗后，糖尿病小鼠的勃起功能得到明显恢复，阴茎海绵体内皮细胞及平滑肌细胞数量增加。LIU 等［11］将不同次数的低强度冲击波（100、200、300 次/疗程）运用在STZ 诱导的糖尿病小鼠模型上，同样也发现糖尿病小鼠的勃起功能得到改善，阴茎内皮及平滑肌细胞数量增加，同时还发现小鼠海绵体内VEGF、α⁃平滑肌肌动蛋白、血管型血友病因子、神经型一氧化氮合酶（nNOS）的表达的上调以及阴茎海绵体内晚期糖基化终产物受体表达量下降，而且这些物质与每个疗程的冲击波次数呈明显相关性，这一研究进一步证实了Li⁃ESW 对阴茎血管的形成起到促进作用。

2.2 干细胞及祖细胞募集动物实验表明，Li⁃ESW 能够起到募集干细胞和祖细胞作用，募集的干细胞和祖细胞在新血管形成过程中可能也起到了很重要的作用。AICHER 等［12］将Li⁃ESW（0.05 mJ/mm2）用在下肢缺血小鼠模型的后肢内收缩肌上，结果显示基质细胞衍生因子⁃1（SDF⁃1）mRNA表达上调及VEGF 阳性细胞数量增加。其中，SDF⁃1 是一种经典的祖细胞趋化因子，在细胞归巢和细胞功能中起着重要作用，其特异性配体CXCR⁃4 在内皮祖细胞（EPCS）和造血干细胞中均高表达［13］。在Li⁃ESW 作用于小鼠后肢24 h 后，向小鼠静脉注射已标记的EPCS，24 h 后发现小鼠后肢内收肌中EPCS 数量明显高于未应用Li⁃ESW 组。将冲击波或者ECPS 单独应用在小鼠缺血后肢，14 d后，用激光多普勒成像发现，缺血后肢血流恢复并不明显，而冲击波联合ECPs 治疗组的后肢血流灌注却得到明显恢复。表明Li⁃ESW 在促进新血管形成过程中，既通过上调血管生成因子，同时还对血管生成过程中的一些重要细胞进行招募［12］。

在QIU 等［10］的研究中，刚出生的小鼠幼崽被注入胸腺嘧啶核苷类似物5⁃乙炔基⁃2’脱氧尿嘧啶核苷（EdU），用于追踪内源性的间充质干细胞。之后将Li⁃ESW 用于STZ 诱导的糖尿病小鼠，该团队发现Li⁃ESW 处理后的糖尿病小鼠阴茎组织中EdU 标记的细胞比对照组明显增高（P<0.05）。之后在LI 等［14］的研究结果中也得到了验证，并且还发现EdU（+）细胞数量及SDF⁃1 表达与Li⁃ESW 剂量呈相关性。

2.3 神经再生很少一部分的研究表明冲击波对神经再生和修复具有良好效果。HAUSNER 首次通过外周神经损伤小鼠证明Li⁃ESW 能够提高神经再生初期恢复速率。通过电子显微镜分析可以发现Li⁃ESW 组再植神经与正常神经间间隙消失更快，神经疤痕也较对照组更少。Li⁃ESW能够缓解神经Wallerian 变性，加快变性轴突的清除，增加损伤轴突的再生能力［15］。这一现象可能与Li⁃ESW创造了一个有利于神经元再生及重分布的微环境有关，比如激活施万细胞、上调再生相关表型标记物（p75 神经营养因子受体，神经生长因子3，胶质纤维酸性蛋白，c⁃Jun）的表达等［16⁃17］。

LI 等［14］将Li⁃ESW 应用在由于海绵体神经损伤及阴部内神经血管束结扎而导致的ED 小鼠模型上，并将不同能量密度的冲击波（低能量组：0.06 mJ/mm2，3 Hz，300次；高能量组：0.09 mJ/mm2，3 Hz，1 000 次）运用到这些ED 小鼠骨盆区。结果显示：与对照组相比，治疗组小鼠勃起功能明显恢复，体内nNOS、p75 神经营养因子受体、S100（一种成熟施万细胞的标记物）表达上升，且与Li⁃ESW能量密度呈正相关。研究者认为Li⁃ESW 能够促进神经再生，是因为施万细胞在这一过程起到了主要作用，这一结论在他们的体外实验中得到证实。

2.4 血管扩张有研究表明冲击波能够引起血管短暂性的扩张［18］。这就引出了一种假设，冲击波能够调节一氧化氮（NO）或者其他扩血管物质的产生。这个过程可能是经过酶的作用，也可能是经过非酶途径起作用。GOTTEE 等［19］将高能量冲击波作用于L⁃精氨酸和过氧化氢的混合物，证实了NO 合成的非酶途径，而在另一项研究中，HUANG 等［20］发现Li⁃ESW 能通过VEGFR2⁃AKT 通路，增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成，进而刺激HUVECs 内NO 的产生。eNOS 主要表达在血管内皮细胞内，其功能有扩张血管，控制血压以及抗动脉粥样硬化等一系列保护血管的作用［21］，其合成的NO 通过激活鸟苷酸环化酶，增加平滑肌细胞内cGMP，进而调控着细胞内的钙离子通道和收缩蛋白，从而影响阴茎海绵体平滑肌的舒张［11］。此外，Li⁃ESW 也被证实可以增加神经型一氧化氮（nNOS）的表达［11，14］。nNOS 主要表达在中枢和外周的神经元细胞内，其功能主要有影响中枢神经系统突触可塑性、血压调节、平滑肌的舒张及一氧化氮神经细胞调控的血管舒张等，而一氧化氮神经元在阴茎的勃起和松弛过程中非常重要［22］。但是目前冲击波疗法对阴茎血管直接舒张作用尚未在ED 动物模型中得到证实。

总之，Li⁃ESW 治疗ED 的机制与阴茎血管内皮和神经的再生、干祖细胞的募集及血管的扩张有关。由于目前动物研究主要集中在Li⁃ESW 对糖尿病ED 小鼠阴茎组织的形态学改变上，对于其他模型ED 小鼠的作用以及再生血管神经是否具备相同的功能却很少研究，所以在后续的动物实验中，仍然需要广泛的对Li⁃ESW 改善其他类型的ED 机制及促进再生的血管和神经的功能进行深入探究。

3 Li⁃ESW 在临床中的应用

VARDI 等［23］首次通过随机对照试验研究证实Li⁃ESW 治疗器质性ED 的有效性和安全性，其和同事通过将67 例器质性ED 患者按2：1 随机分为治疗组及对照组，治疗组患者阴茎远端、中端、近端及两侧阴茎脚等五个部位总共收到12 个疗程的冲击波治疗（能量密度：0.09 mJ/mm2；频率：120 次/min；300 次/每 个 部 位，共1 500 次 每 个 疗程），而对照组在条件相同的情况下，使用了没有能量传递的探头进行治疗。与对照组相比，在治疗结束4 周后，治疗组患者的勃起硬度得到明显改善，勃起功能专项评分（IIEF⁃EF）也得到明显提升［（6.7±0.9）vs（3.0±1.4），P=0.0322］，并且发现Li⁃ESW 明显还改善了器质性ED 患者阴茎血流动力学。之后其他的研究者则通过多普勒超声也证实了Li⁃ESW 能够改变阴茎血流动力，增加阴茎内血流量［8］。但是在另外一项采用了相同方法的随机双盲研究中，YEE 等［24］发现Li⁃ESW 组IIEF⁃EF较对照组只有轻微的提升，而且没有统计学意义。但是在严重的ED 患者中（IIEF⁃EF≤7），Li⁃ESW 组IIEF⁃EF 治疗前后的改变（10.1 ± 4.1）与对照组（3.2±3.3）相比非常明显（P=0.003）。表明Li⁃ESW治疗ED 确实有效，但是将其应用在何种程度的ED 患者身上目前还存在争议。

在一项PDE5i 无效的ED 患者研究中，KITREY等［25］发现研究开始前所有患者勃起硬度均不足够进行正常性生活（勃起硬度分级小于或者等于2级），治疗结束1 个月后Li⁃ESW 组有54.1%的患者勃起硬度足够进行性生活（勃起硬度分级达到3级），40.5%的患者IIEF⁃EF 评分得到明显提升，而对照组勃起硬度分级和IIEF⁃EF 均未见改善，研究中也未见与治疗相关不良事件的报道。该研究表明Li⁃ESW 对PDE5i 无效的ED 患者同样安全有效。

在盆底术后患者中，神经血管损伤性ED 发生率高达5% ～90%［26］，虽然有研究表明术中保护盆底神经血管，有利于促进患者术后性功能的恢复［27⁃28］，但是过去十年里患者总体勃起功能却并没有随着手术技术的飞跃而显著改善［29］。FREY等［30］发现Li⁃ESW 对盆底神经血管束损伤的ED 患者也有一定的效果，对16 位曾行双侧神经保留前列腺切除术的ED 患者进行Li⁃ESW 治疗，每位患者在治疗前至少有一年与手术相关的ED 病史。在治疗后1 个月和1年分别对患者进行IIEF⁃5 评估，变化的中位数差值分别为3.5分（范围：-1 ～8，P= 0.0049）和1 分（范围：-3 ～14，P= 0.046），说明Li⁃ESW 或许也能让盆腔术后神经损伤性ED 患者同样受益。该项研究为盆底手术导致的神经损伤性ED 患者带来了曙光，但还需要更多的多中心RCT 研究进行验证。

最近，又有相关研究发现Li⁃ESW 在治疗血管性ED 患者6 个月后再重复给予治疗，患者勃起功能够得到进一步提升，且无不良反应发生［31］，说明目前在ED 患者治疗中可反复多次使用Li⁃ESW，最多可重复治疗18 次。在另一项长期随访研究中，发现在治疗后的ED 患者中有53%的患者2年后能够继续维持勃起［32］，说明Li⁃ESW 治疗效果具有长期性。

4 总结与展望

自2010年Li⁃ESW 被用于ED 治疗以来，一直被大家认为有望成为一种可能从病理生理学机制上治愈器质性ED 的新疗法。但是目前对Li⁃ESW研究仍存在着以下一些问题：（1）Li⁃ESW 在动物实验中已经取得了很好的进展，但其具体机制还并没有完全阐释清楚，还需要进行大量的基础研究明确。（2）在已发表的临床研究中，主要是针对Li⁃ESW 对血管性ED 患者的疗效，而对于其他类型ED 患者疗效研究相对较少。（3）大部分研究还是主要集中在Li⁃ESW 治疗ED 的疗效上，很少有研究对其最佳治疗方案进行探索。虽然最近有一项II 期临床研究对Li⁃ESW 的治疗方案进行了初步探索［33］，但这还远远不够，需要大量的研究来明确患者受益最大的治疗方案。（4）目前大部分研究的随访时间在6 个月左右，随访时间过短，并不足以评估其长期疗效。这就需要更多样本量更大、随访时间更长的随机对照试验研究来评估Li⁃ESW治疗ED 的长期有效性。

综上所述，目前Li⁃ESW 在治疗ED 方面的潜能和优势已经显现出来，并有望成为治疗ED 的首选方法，但在其广泛投入临床治疗前，还需要大量的基础研究和临床研究来确定其安全性及有效性，并制定一套大家公认的治疗方案和原则。最近，我国学者发现与Li⁃ESW 同属于微能量医学中的低强度脉冲式超声波也可有效安全的治疗ED，并相继在动物及临床试验中得到验证［34⁃35］。相信未来ED 患者在选择治疗方法时将会有更多安全有效的方法可供选择。