冠心病心脏运动康复的心血管保护机制及临床获益研究进展

周叶珍 蒋慧 曾肖娜 马国添，

1广西医科大学第一附属医院心内科（南宁530021）；2广西医大开元埌东医院心内科（南宁530028）；3广西医科大学第二附属医院心内科（南宁530007）

冠心病是我国发病率及死亡率上升的主要原因［1］。大量随机对照研究表明，心脏康复（cardiac rehabilitation，CR）是治疗冠心病的有效方式，包括运动训练、药物治疗、心血管危险因素矫正、社会心理和营养咨询［2］。其中运动是其核心组成部分，对于改善冠心病不良危险因素、增加心肌灌注及冠脉血流量、减少氧化应激、改善内皮功能及心室重塑具有重要作用［3］。适宜的运动不仅提高患者运动耐量、改善疾病的相关症状及预后，并在抗炎、抗血栓形成、抗心律失常及抗动脉粥样硬化中效果显著［4-6］。miRNAs 是一类内源性的非编码单链小分子RNA，通过与特定mRNA 3'-非翻译区（3'⁃UTR）结合，调节转录后基因表达，临床与动物实验研究表明，miRNA 是动脉粥样硬化病理生理过程的重要调节因子，并在细胞黏附、增殖、脂质代谢、血管生成及炎症过程中发挥重要作用［7］。动物实验［8］表明运动改变心脏及循环中的miRNA产生心血管保护作用，具体体现在减少不良危险因素、改善内皮功能及心室重塑、促进血管生成及抗动脉粥样硬化。

1 运动的心血管保护机制

1.1 减少不良危险因素冠心病主要危险因素包括：高血压、血脂异常、高血糖、肥胖和超重、吸烟及不良饮食习惯，并促成冠心病高复发率及不良预后产生［9］，运动通过降低血压、改善胰岛素抵抗及脂质代谢异常，从而降低冠心病发病率和病死

率［10］。

1.1.1 运动降低血压运动降低收缩压和舒张压，这与运动改善内皮功能、减少血管收缩剂和增加血管扩张剂活性，并抑制交感神经过度激活有关［11］。肾素-血管紧张素系统（renin⁃angiotensin⁃system，RAS）是血压调节的重要因素，在自发性高血压大鼠中，运动降低循环及主动脉中血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）并抑制血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）及血管紧张素1 型受体（Angiotension type 1 receptor，AT1R）mRNA 和蛋白质的表达来降低血压，此外运动还增加高血压大鼠主动脉中miR⁃27a（靶向ACE）、miR⁃155（靶向AT1R）并减少miR⁃143（靶向ACE2）的表达，从而改善主动脉重塑及内皮功能损伤［12］。这表明运动调节miRNA 靶向RAS 系统影响血压，进一步改善主动脉重塑和内皮功能损伤。

1.1.2 运动改善胰岛素抵抗运动能够降低血糖和改善胰岛素抵抗［13］，这与运动增加肝脏及脂肪组织胰岛素敏感性、增强葡萄糖转运蛋白、减少脂肪因子产生、改善胰岛β细胞功能、降低炎症反应和氧化应激损伤有关［14］。在高脂饮食及载脂蛋白E喂养的小鼠中，有氧运动可增加miR⁃492的表达，而miR⁃492 负调控抵抗素来改善胰岛素抵抗［15］，这表明miR⁃492 参与运动改善胰岛素抵抗，但具体的调控通路未明确。红细胞衍生核因子2（nuclear factor erythroid⁃derived 2，NFE2）过表达上调miR⁃423⁃5p 抑制FAM3A⁃ATP⁃Akt 激活促进小鼠糖异生和脂质沉积［16］。然而在高脂饮食大鼠中，急慢性运动能够降低NFE2 及miR⁃423⁃5p 的过表达，从而改善胰岛素敏感性［17］，这为运动降低血糖提供了分子水平依据。

1.1.3 运动改善脂质代谢运动有助于降低甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇水平［10］，这一机制涉及运动增加体内胆固醇逆向转运和甘油三酯脂解敏感性［18-19］。研究［20］表明，与健康成年人相比，有氧运动能够上调肥胖者血浆炎症相关miRNA（miR⁃21、miR⁃126、miR⁃130b、miR⁃221 和miR⁃222）水平，且不受心肺及代谢因素干扰，这可能与运动改善脂质代谢有关，但这些差异表达的基因调节脂质代谢的机制未明确。miR⁃208a 能够调节病理性心肌肥大有关的β-肌球蛋白含量和脂质代谢有关的MED13，有氧运动通过下调miR⁃208a 靶向促进MED13 的表达减少肥胖大鼠的体质量和脂质沉积，并减少β-肌球蛋白含量来改善病理性心肌肥大［21］，这表明运动调节miRNA 的表达能够有效改善肥胖及肥胖相关的心室重塑。

1.2 运动改善内皮功能内皮功能损伤和炎症反应存在于动脉粥样硬化所有阶段［22］，运动通过增加NO 生物利用度及内皮祖细胞的数量和活性，同时降低炎症反应来改善内皮功能。层流剪切应力是NO 刺激的有效因素，在运动期间反复增加并调节miRNA 的表达，其中层流剪切应力调控的miR⁃125a⁃5p 和miR⁃98⁃3p 于高强度间歇训练后表达升高，并减轻血管内皮炎症损伤［23］，这表明miRNA差异表达可能参与高强度间歇训练对心血管的保护。miR⁃126 和miR⁃21 在内皮细胞中高度表达，并介导血管生成及细胞凋亡失衡，在自发性高血压大鼠中，运动上调miR⁃16和miR⁃21的表达并降低比目鱼肌中的miR⁃126 平衡血管生成及细胞凋亡途径来改善内皮功能［24］，这表明运动诱导的miRNA能够有效改善高血压内皮损伤。运动通过降低促炎细胞因子并增加抗炎细胞因子水平降低炎症反应。据证实，早期中等强度运动可降低急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）大鼠促炎细胞因子（CD45+白细胞和CD68+巨噬细胞），并增加抗炎细胞（CD206+和CD163+巨噬细胞）水平来改善梗死区炎症反应，这与梗塞区白细胞激活和迁移有关。分子水平上，早期中等强度运动可上调miR⁃17⁃5p、miR⁃125b⁃5p、miR⁃223⁃3p 和miR⁃150⁃5p减少白细胞激活，并上调miR⁃125b⁃5p 减少白细胞迁移［25］。这表明miRNA 参与早期中等强度运动发挥抗炎作用，从而有利于受损心肌的恢复。

1.3 运动改善心室重塑运动通过减轻心脏后负荷、改善心肌收缩和舒张功能、调节Ca2+处理和Ca2+敏感性、降低交感神经活动来改善心室顺应性。miR⁃29 家族（29a、29b 和29c）和miR⁃101a 通过靶向编码胶原蛋白及参与纤维化蛋白质的mRNA 发挥抗纤维化作用，间歇性有氧运动通过上调miR⁃29a 和miR⁃101a，并抑制TGFβ⁃1 信号通路减少梗塞区及邻近心肌组织Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白沉积［26］，这表明间歇性有氧运动能够调节miR⁃NA 对AMI 大鼠产生抗纤维化作用。心肌细胞收缩功能和钙处理损伤是AMI 收缩功能障碍的标志，有氧运动通过增加肌浆网Ca2+ATP 酶泵（SER⁃CA2a）和钠钙交换蛋白（NCX）减轻AMI 大鼠的心肌肥厚和肌细胞收缩性［27］，这可能与AMI 大鼠肌细胞Ca2+处理和Ca2+敏感性增加有关。而肌浆网SERCA2a 和NCX 靶基因分别为miR⁃214 和miR⁃1，在AMI 大鼠中，运动通过靶向NCX 和肌浆网SER⁃CA2a 增加miR⁃1 和miR⁃214 的水平［28］，这表明miR⁃1 和miR⁃214 对运动改善AMI 的Ca2+处理和Ca2+敏感性具有积极影响。运动有利于改善心肌收缩和舒张功能，并抑制心肌纤维化和细胞凋亡［29］，这与运动上调miR⁃1192 靶向抑制caspase 3 发挥抗凋亡作用有关，并进一步验证miR⁃1192 可作为运动发挥心血管保护作用的新靶点。

1.4 运动延缓动脉粥样硬化进展运动通过改善内皮功能、脂质及血糖代谢、促进冠脉侧枝循环及减少粥样斑块来延缓动脉粥样硬化进展［30］。研究表明，miR⁃492 通过调节抵抗素来延缓动脉粥样硬化进展，而有氧运动可增加高脂饮食及载脂蛋白E 喂养小鼠的miR⁃492 并降低抵抗素水平来减轻主动脉泡沫细胞及斑块形成［15］，这与运动改善内皮功能和胰岛素抵抗有关。有氧运动可上调血管miR⁃146a 和miR⁃126，并降低miR⁃155 的表达减少泡沫细胞积聚和斑块形成，其中miR⁃146a 是Toll样受体4 信号通路基因，通过直接靶向肿瘤坏死因子受体6 降低炎症反应［31］。这表明运动通过上调miR⁃146a 抑制血管壁炎症损伤，从而延缓动脉粥样硬化进展。

2 冠心病患者实施CR 的获益

2.1 急性冠脉综合症患者CR 获益急性冠脉综合症患者稳定期即可行CR 治疗，以减少复发性心血管事件风险。研究表明，有氧运动增加了AMI 患者左室射血分数，改善了心肌收缩和舒张功能，减轻了复发性心绞痛，并提高患者的运动耐量及峰值VO2［4］。一项前瞻性队列研究［32］表明，CR 降低了急性冠脉综合征患者1年后的总病死率，再梗死率，血运重建率及心血管疾病再住院率，且CR 是降低总病死率的独立预测因子。这表明CR 从疗效及预后方面对急性冠脉综合症患者产生积极影响。CR 改善了AMI 冠脉介入患者的生理及心理健康［33］，焦虑和抑郁症状［34］，但由于缺乏特定疾病健康状况测量方法及CR 参与的不足，急性冠脉综合征患者实施CR 的健康状况有待商榷。

2.2 稳定型心绞痛患者CR 获益一项随机对照研究表明，CR 提高了稳定型心绞痛患者运动能力，减少了心血管事件风险，并证实运动与较高的无事件生存率，峰值VO2及较低的住院费用有关［35］，这表明CR 改善了稳定型心绞痛的疗效和预后，并节省住院成本。最近一项荟萃分析表明，稳定型心绞痛患者实施CR，不确定其对稳定型心绞痛患者全因病死率，急性心肌梗死风险及心血管疾病相关风险的影响，且与对照组相比，CR 仅略有改善稳定型心绞痛患者运动能力，而无法得出CR 对其生存质量及不良心血管事件的影响［36］，这可能与其纳入的随机对照试验不足及基础证据质量低下有关。

2.3 冠脉旁路移植术患者CR 获益CR 减少了冠脉旁路移植术患者的心血管事件风险，再入院率和病死率。一项纳入54 例冠脉旁路移植术患者的观察性研究中，与运动前相比，有氧运动改善了冠脉旁路移植术患者的运动能力、峰值VO2、峰值VCO2及峰值呼吸储备，且3 周与6 个月运动干预同样可以改善冠脉旁路移植术患者的心肺功能［37］，这表明短期CR 是安全而有效的。另一项纳入3 975 例患者的观察性研究中，冠脉旁路移植术患者I 期CR 全因病死率降低了20%，Ⅱ期CR 全因病死率降低了40%［38］，且这项研究使用了倾向匹配分析来避免固有选择性偏差。

3 小结与展望

冠心病患者一经确诊应行CR 以改善预后，miRNAs 参与运动改善心血管作用，具体涉及改善不良危险因素、内皮功能、心室重塑及抗动脉粥样硬化，但具体机制及调控通路有待明确。除miR⁃NAs 外，长非编码RNA 和环状RNA 对运动的心血管保护作用仍未知。应行进一步研究，以探索运动调节非编码RNA 的潜在机制。此外，CR 参与率不足，针对其产生的疗效和预后影响，仍缺乏大型多中心的随机对照研究，应进一步扩大不同人群冠心病实施CR 临床获益的研究。