胎膜早破生化检查的研究进展

王 倩,卢 丹

(扬州大学临床医学院 妇产科,江苏 扬州,225001)

1 概述

胎膜早破(PROM)是指胎膜破裂发生在分娩之前，其发生率约占足月妊娠孕妇的8%和未足月妊娠孕妇的2%～4%[1],3%～15%的PROM会发生母体感染、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿坏死性小肠结肠炎和新生儿脑室出血等并发症[2]。目前对于PROM并没有一个准确的方法来诊断。传统的诊断标准是医护人员根据患者主诉、阴道液酸碱度、窥阴器观察是否有阴道后穹窿积液、产科B超等方式来诊断PROM。学者[3]发现，羊水指数≤7 cm诊断PROM的敏感性为30.0%,特异性91.8%,准确性62.0%,表明羊水指数在诊断PROM时准确性较低，因此超声定量羊水指数不能作为诊断PROM的绝对指标，只能为辅助诊断指标。然而，当胎膜破裂后羊水极有可能被宫颈黏液、血液或阴道分泌物等污染，使得传统检测方法的准确性降低，导致假阳性或假阴性诊断，从而延误治疗或是引起不必要的产科干预措施。由于长时间的胎膜破裂与严重的母儿并发症和手术风险导致的死亡有关，约30.0%的孕妇最终选择剖宫产，可能是因为PROM孕妇出现了绒毛膜羊膜炎[4],影响母婴结局。因此，准确及时地诊断PROM对母婴预后至关重要。

2 生化指标

2.1 人绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-HCG)

β-HCG是主要由合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，羊水中β-HCG含量很高，而正常妊娠宫颈阴道分泌液中β-HCG含量很低[5]。国外有学者[6]对疑似胎膜破裂的患者使用临床检测方法，若检测不到后穹窿积液，则行阴道冲洗液β-HCG试验。将10 mL无菌生理盐水洒在阴道壁上，用无菌注射器吸取5 mL冲洗液，进行β-HCG定性检测，如果结果为阴性，则表明胎膜没有破裂;如果为阳性，则进行定量检测。定量检测截断值为32 mIU/mL,若高于截断值则诊断为胎膜破裂。实验发现β-HCG定量和定性试验的灵敏度分别为94.0%和84.0%,特异性分别为94.0%和100.0%。阴道冲洗液β-HCG试验可用于PROM的诊断，具有较高的准确性、便捷性和安全性，因此认为β-HCG可作为诊断PROM的快速检测手段，缺点是β-HCG也存在于血液中，因此不适用于阴道出血患者。

2.2 催乳素

催乳素是垂体前叶和胎盘分泌的一种多肽激素，其分泌受催乳素释放因子与催乳素抑制因子的双重调节，呈脉冲式分泌，并且随着人体应激状态、生理变化而变化[7]。Ghasemi等[8-9]研究表明，根据ROC曲线确定催乳素的截断值为16 ng/mL,敏感度为87.5%,特异性为90.0%,阳性预测值和阴性预测值分别为90.0%和88.0%,综合比较几种诊断标志物，发现催乳素是最敏感和特异性最高的标志物，是诊断PROM的可靠方法。由于羊水中的催乳素浓度总是高于母体血清中的催乳素浓度，因此即使在阴道出血的情况下也可以使用阴道冲洗液催乳素试验。这种方法简单且廉价，可广泛应用于临床，但是如能在不同孕周时确定催乳素在妊娠期破膜的截断值，更能增加其诊断价值。

2.3 甲胎蛋白(AFP)

AFP是由胎儿肝脏和卵黄囊合成的球蛋白，广泛存在于羊水和胎儿的血液中[10]。正常孕妇阴道中基本不存在AFP，因此检测阴道分泌物中AFP 含量在诊断PROM中具有较高价值。Sultana等[11]选取的62例疑似PROM患者中有49例确诊为PROM,其中48例阴道AFP检测结果为阳性，AFP检测的灵敏度98.0%，特异性84.6%,准确率95.1%。Verma等[12]采用横断面研究，向100例怀疑PROM的孕妇阴道内滴入5 mL蒸馏水，收集冲洗液用于AFP测定，结果证实AFP的敏感性为92.0%,特异性为98.0%,阳性预测值为98.3%,阴性预测值为98.0%。此外Levi等[13]使用了一种结合了AFP/pp12单克隆/多克隆抗体的试剂盒来检测PROM,结果表明,AFP具有99.0%的敏感性,91.0%的特异性,95.0%的阳性预测值,99.0%的阴性预测值。因此AFP可作为诊断PROM的单一敏感试验，但由于AFP是以肝癌为代表的某些恶性肿瘤的肿瘤标志物，在有合并相关疾病的孕妇样本中可能存在不确定性，有待进一步证实。

2.4 胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (IGFBP-1)

IGFBP-1是一种在分子结构和功能上都与胰岛素有较高同源性的多肽蛋白物质，具有类胰岛素样促合成代谢和促细胞有丝分裂的作用。IGFBP-1主要由成人肝脏、蜕膜细胞、卵巢颗粒细胞及胎儿等分泌，并且存在于妊娠期血清和羊水中，而羊水中 IGFBP-1表达水平是血清中的100～1 000倍[14]。Galletta等[15-16]实验证明，当临床诊断PROM为可疑阳性时,IGFBP-1敏感性为100.00%,特异性为96.66%,准确性为98.66%,准确度明显高于临床常用诊断方法，可用于未确诊病例的诊断。Ramsauer等[17]考虑到临床方法受血液存在的影响较大，随机选取了151例妊娠妇女(其中阴道出血者占64%)检测IGFBP-1水平，无阴道出血者的敏感度和特异性分别为83.9%和87.8%,阴道出血者的敏感度和特异性分别为91.0%和75.0%,虽然有阴道出血的情况下敏感性和特异性降低，但两者无显著差异，因其取材方便快速且准确性高，可广泛用于临床，作为诊断PROM的替代方法。

2.5 胎盘α1-微球蛋白(PAMG-1)

PAMG-1是一种胎儿糖蛋白，由胎盘蜕膜细胞所分泌，在羊水中浓度较高，血液中浓度较低[18]。阴道中存在PAMG-1表明胎膜被破坏，意味着早产风险增加[19]。Eleje等[20]采用双盲法对251例妇女使用常规临床诊断法和PAMG-1免疫测定法进行诊断，如果孕妇在常规临床诊断法的初步诊断中呈阴性，则在第1次检测后至少30 min进行1次PAMG-1试验。结果表明,PAMG-1试验的诊断准确率为97.2%,常规临床诊断法的诊断准确率为83.7%,差异具有统计学意义。Eleje等[21]追踪研究发现，PAMG-1在可疑PROM病例中的准确率为92.3%,而常规临床诊断法的准确率为38.5%。当破膜时间为24～48 h和超过48 h时常规临床诊断法准确性分别为69.2%和76.7%，PAMG-1准确性分别为92.4%和96.7%。推测可能是因为破膜超过48 h出现炎症，羊水中的PAMG-1蛋白水解酶不能继续分解PAMG-1。由此可见,PAMG-1优于常规的临床诊断方法，无论PROM持续时间长短、孕周长短以及是否有可疑PROM,PAMG-1试验都具有较高的诊断准确性，尤其适用于诊断胎膜破裂时间长达24 h以上的PROM。所以，宫颈阴道分泌物中检测PAMG-1可成为诊断和预测PROM的新方法。虽然PAMG-1准确性较好，但是测试成本较高，短时间内难以大范围推广于临床。

2.6 尿素和肌酐

尿素和肌酐存在于胎儿尿液中，而胎儿尿液是妊娠后半期最重要的羊水来源。Kariman等[22]研究了179例孕14～42周孕妇的阴道液尿素和肌酐的诊断价值，发现尿素的敏感性为90.0%,特异性79.0%,阳性预测值83.0%,阴性预测值87.5%,截断值为6.0 mg/dL。肌酐的敏感性和特异性均为100.0%,截断值为0.45 mg/dL,因此认为肌酐的诊断价值高于尿素。另有研究[23]证实，尿素和肌酐的敏感性分别为100.0%和91.3%,特异性分别为92.5%和92.0%,阳性预测值为93.0%和92.0%,阴性预测值均为100.0%,准确性均为96.3%,说明尿素和肌酐具有相同的诊断价值。阴道液尿素和肌酐检测是一种简单、快速的检测方法，因其具有操作简单、低成本的优势，可用于资源相对贫乏的地区。但标本取材可能被母体尿液或血液污染，导致准确性降低，可能需要反复留取标本，增加临床工作负担。

2.7 胎儿纤维连接蛋白(fFN)

fFN是由滋养层细胞产生的细胞外基质蛋白，存在于绒毛膜与蜕膜之间,PROM孕妇阴道分泌物中fFN较高，可能会导致早产和其他并发症。Abdelazim等[24]对fFN试验检测PROM准确性进行研究发现,fFN的阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为89.7%、94.2%和91.8%。虽然fFN试验对PROM的检出率高于常规检测，但在先兆早产以及经过任何阴道检查后的孕妇再行fFN检测，其结果可能有一定误差，会产生假阳性结果。国外研究认为，羊水中存在fFN表明胎膜拉伸和分离不一定是PROM。因其诊断效果不确切，所以目前临床使用较少。

3 小 结

在临床实践中，PROM患者的阴道口可能检测不到羊水，这可能是由于破膜位置较高或者破口处被阻塞，导致羊水间歇性流出，甚至停止。此时，使用临床常规检查方法往往会导致漏诊，而更加灵敏的检测因子则有用武之地。

综上所述,β-HCG、催乳素、IGFBP-1及AFP等因子具有较高的诊断价值，可广泛用于临床。这些生化检查指标的灵敏度、准确性相对较高，对隐匿性PROM有较大的诊断价值[25-28],但仍有漏诊、误诊的可能。因此，可考虑使用2种及以上的标志物联合诊断PROM,以提高准确性。目前，这些研究还处于基础试验阶段，还有一些其他因子如宫颈磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白-1、乳酸、维生素C、8-异前列腺素等[29-30]也可能是具有诊断价值的，需进一步临床试验加以验证。