miR-542-3p在恶性肿瘤中的表达及其作用的研究进展▲

顾永耀 王颖伦 罗 洁 贺菽嘉

(1 广西医科大学第一附属医院病理科，广西南宁市 530021；2 广西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室，广西南宁市 530021)

【提要】 微小RNA(miRNA)是一类内源性非编码RNA，通过结合靶标信使RNA(mRNA)，在转录后水平调控基因表达。miRNA参与多种生理和病理过程，在恶性肿瘤的发生发展中发挥促癌或抑癌基因功能。近期研究发现，miR-542-3p在肝癌、肺癌等多种癌肿中表达异常，并参与调控增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物学过程。

微小RNA(micro RNA，miRNA)是一类长度为19～24个核苷酸的非编码RNA。通过与靶标信使RNA(message RNA，mRNA)3’端非编码区域互补配对结合， 降解靶标mRNA和/或阻遏靶标mRNA的翻译，从而在转录后水平负性调控基因表达[1]。迄今，已鉴定出约2 500种人源性miRNA，其可调控超过50%的蛋白编码基因。在生物个体发育、细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤发生发展等生理和病理过程中，miRNA均发挥着重要的作用[2-3]。miR-542-3p 定位于X 染色体q26.3区域。近期研究发现，miR-542-3p在肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤中表达下调，通过调控不同信号通路而影响癌肿进程。本文将对miR-542-3p在恶性肿瘤中的诊断、治疗及预后方面的研究进展进行综述。

1 miR-542-3p与上皮性恶性肿瘤

1.1 肝细胞癌 原发性肝癌高居癌症相关死因第二位。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌的90%以上。Chen等[4]采用qRT-PCR方法分别检测新鲜HCC组织及人肝癌细胞株，发现miR-542-3p表达均下调，而受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估显示其灵敏度和特异度分别达到81.1%、83.0%，提示miR-542-3p是鉴别HCC和正常肝组织的良好候选指标。生存分析显示，miR-542-3p低表达组患者总生存率低于高表达组。以上结果表明， miR-542-3p可作为HCC诊断及预后评估的潜在生物标记，但其作用机制尚有待探索。

HCC患者预后不佳，5年生存率不足20%，这和HCC的高转移率、高复发率有关。有学者报道[5]，过表达miR-542-3p能下调存活素，抑制HCC细胞增殖及裸鼠体内HCC瘤体生长，提示miR-542-3p具有抑癌基因功能。Tao等[6]研究发现，miR-542-3p下调与HCC转移、复发及不良预后密切相关。泛素蛋白连接酶E3C是miR-542-3p的功能性靶标， miR-542-3p通过结合及调控泛素蛋白连接酶E3C，抑制HCC细胞迁移、侵袭、转移和上皮-间质转化过程。另一项研究[7]显示，下调miR-542-3p可激活转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad信号通路，进而促进HCC 转移。上述研究结果为制订基于miR-542-3p的HCC治疗新策略提供了理论依据。

1.2 肺癌 肺癌是最常见的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%。大多数肺癌患者在确诊时已经是中晚期，5年总体生存率仅为17.4%。He等[8]采用miRNA微阵列等方法，发现hsa-miR-29a-5p、hsa-miR-135a-5p、 hsa-miR-542-3p和 hsa-miR-4491在肺癌患者外周血中表达异常，提示这四种miRNA可作为肺癌早期筛查的备选基因。Liu等[9]报告，miR-542-3p在NSCLC癌组织及细胞株中表达下调。其通过靶向结合FtsJ同源体2(FtsJ homolog 2，FtsJ2)调控肺癌细胞增殖、迁移、凋亡和上皮间充质转化过程，发挥抑癌基因功能。另一项研究[10]显示，小核仁RNA宿主基因8(small nucleolar RNA host gene 8，SNHG8)在NSCLC组织及细胞株中表达上调并与预后不良相关。敲除SNHG8 能在体内、外抑制NSCLC细胞增生，通过靶向miR-542-3p/CCND1/CDK6引起G0/G1细胞周期阻滞，并由Caspase-3活化诱导细胞凋亡。推测SNHG8-miR-542-3p-CCND1/CDK6轴在NSCLC进展中具有重要作用。

1.3 乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。研究发现[11]，miR-542-3p在乳腺癌中的表达下调，而鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1)表达上调，两者呈负相关。miR-542-3p靶向结合S1PR1，能够抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。推测miR-542-3p可能是乳腺癌治疗的有用靶点。三阴乳腺癌是预后最差的乳腺癌类型。Wang等[12]研究显示，封装多柔比星和miR-542-3p 拟似物的纳米粒子，能有效进入MDA-MB-231 TNBC细胞，并提高药物摄取和细胞毒效应。此外，胞浆内miR-542-3p通过活化P53及抑制存活素，能协同增强多柔比星诱导的细胞凋亡。另一项研究[13]发现， miR-542-3p拟似物对存活素有明显抑制作用，能有效克服人类表皮生长因子受体-3介导的紫杉醇耐药，显著增强紫杉醇对人类表皮生长因子受体-2过表达乳腺癌的抗瘤活性。提示miR-542-3p转换或替代治疗或可成为乳腺癌治疗的新方向。

1.4 消化道癌 Yuan等[14]报道，miR-542-3p在结直肠癌(colorectal cancer，CRC)中表达下调，并与TNM分期、淋巴结转移及总生存率显著相关，提示miR-542-3p可作为CRC的独立预后指标。过表达卵巢肿瘤相关蛋白酶B1(OTU domain-containing ubiquitin aldehyde binding protein 1,OTUB1)能显著削弱miR-542-3p拟似物对CRC细胞的生长抑制作用和凋亡诱导作用，表明miR-542-3p/OTUB1通路在CRC发生发展中具有重要意义。整合素连接激酶(integrin-linked kinase，ILK)是一种非受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与整合素1和3亚单位的胞质结构域直接结合，参与调节多种信号通路。Oneyama等[15]研究发现，ILK在肠癌中的表达上调，与miR-542-3p表达呈负相关。miR-542-3p可靶向结合ILK，激活FAK/c-Src通路；另一方面，EGFR、MEK/ERK 等c-Src相关癌基因通路活化，可下调miR-542-3p表达，从而形成Src-miR-542-3p-ILK-Src反馈环路，调控肠癌细胞生长、黏附和浸润。另外，miR-542-3p还可结合其他靶标基因[16]发挥其功能。以上研究结果表明，miR-542-3p通过多种途径参与了CRC的演进。

Li等[17]研究发现，miR-542-3p能有效抑制MGC-803胃癌细胞株的增殖并呈剂量依赖模式。用miR-542-3p修饰装载索拉非尼/全反式维甲酸的脂质纳米粒子(miSRNP)来处理MGC-803胃癌细胞株，表现出极其显著的细胞毒效应。并且，miSRNP能体外诱导胃癌细胞早期(～55%)和晚期(～15%)凋亡率的显著升高，在动物体内实验也显示出其显著的抗癌作用。提示miSRNP可能是一种具有应用前景的胃癌治疗方法。

miR-542-3p在食管癌中表达下调，过表达miR-542-3p可直接靶向并下调OTUB1表达，进而抑制人食管癌KYSE150细胞的迁移和侵袭[18]，影响食管癌的转移过程。

1.5 其他癌 miR-542-3p在卵巢癌中表达下调，通过靶向结合细胞周期蛋白依赖激酶14，能抑制体外卵巢癌细胞增殖、迁移、侵袭及体内肿瘤的生长[19]。环状磷酸甘油酸变位酶1(circular-phosphoglycerate mutase 1，circ-PGAM1)在卵巢癌中表达上调，通过靶向结合并下调miR-542-3p，调控CDC5L/PEAK1通路，促进卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭，并抑制其凋亡[20]。这些发现提示，miR-542-3p可能是卵巢癌治疗的有力靶点。

Zhang等[21]研究显示，miR-542-3p在膀胱癌中低表达，与存活素呈负相关，并和TNM分期、肿瘤复发显著相关。敲除miR-542-3p可上调存活素表达及加速细胞周期，促进膀胱癌细胞增殖。另外，miR-542-3p在口腔鳞癌中表达下调，可调控ILK/TGF-β1/Smad2/3信号通路，抑制口腔鳞癌进展[22]。

2 miR-542-3p与非上皮性恶性肿瘤

2.1 骨肉瘤 骨肉瘤是最常见的骨原发性恶性肿瘤，多发于儿童及青少年。研究发现，miR-542-3p在骨肉瘤患者血清中的表达显著上调，与进展分期及较短生存期显著相关，提示血清miR-542-3p可作为骨肉瘤的非侵袭性预后标记[23]。miR-542-3p在骨肉瘤组织中表达上调，通过靶向结合VANGL2，可增强骨肉瘤细胞U2OS的增殖和迁移能力[24]，提示miR-542-3p参与骨肉瘤进程并发挥癌基因功能。然而，Wu等[25]研究显示，miR-542-3p在骨肉瘤组织及细胞株中表达均下调，过表达miR-542-3p能靶向结合并下调Smad2，抑制骨肉瘤细胞增殖并发挥抑癌基因功能。截然相反的结果让人费解，有必要开展更科学严谨的研究，进一步明确miR-542-3p在骨肉瘤中的作用及相关分子机制。

2.2 神经母细胞瘤 神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是儿童最常见的颅外恶性肿瘤。研究发现[26]，miR-542-3p在NB中表达下调。装载miR-542-3p的纳米粒子，能下调裸鼠移植瘤存活素表达，诱导NB细胞凋亡并抑制其增殖。推测恢复miR-542-3p表达可能是降低NB侵袭性的可行途径。另一项研究显示[27]，长非编RNA SNHG16在NB组织和细胞中高表达，并与临床分期、不良预后相关。SNHG16通过吸附miR-542-3p和上调ATG5表达，促进NB细胞的增殖、迁移、侵袭和自噬。表明SNHG16/miR-542-3p /ATG5轴参与了NB的发生发展过程。

2.3 其他非上皮性恶性肿瘤 Cai等[28]研究发现，miR-542-3p在星形细胞瘤中表达下调。低表达组患者平均总生存时间明显短于高表达组(24.2个月vs. 41.2个月)，表明miR-542-3p下调可能是患者预后不良的危险因素。并且，miR-542-3p可靶向调控AKT通路，抑制肿瘤细胞侵袭。

有研究显示[29]，miR-542-3p在黑色素瘤中表达下调。外源性表达miR-542-3p能靶向结合并下调原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM1，抑制体外黑色素瘤细胞的迁移、侵袭、上皮-间质转化和体内肺转移过程。

Iqbal等[30]报道miR-542-3p在弥漫大B细胞淋巴瘤新鲜组织及细胞株中表达上调并与ABC亚型相关。在间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤中，miR-542-3p表达下调[31]。miR-542-3p在淋巴瘤中的临床意义、生物学功能和作用机制有待进一步研究阐明。

3 结语及展望

恶性肿瘤的发生发展是一个非常复杂的过程，涉及一系列基因的改变。近年来， miRNA与恶性肿瘤的相关研究成为新的热点领域。一种miRNA可以作用于多个下游靶向基因及多条信号通路，也受多种上游基因如长链非编码RNA、环状RNA等影响，形成庞杂又有序的基因调控网络。因此，同一种miRNA在不同癌肿中可能发挥相同或截然相反的作用。现有研究表明，miR-542-3p在肝癌、肺癌等大多数恶性肿瘤中表达下调，通过不同的信号通路影响细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学行为，导致患者预后不良，具有抑癌基因功能。然而，少数癌肿表达上调的报道，也印证了miR-542-3p功能多样化的特性。进一步深入探索miR-542-3p的分子作用机制，有可能为恶性肿瘤的精准诊断、预后评估提供新的生物标志物，为个体化治疗研发出更多的靶向药物，让患者获得更好的生存预后。